【独家】肿瘤干细胞之我见——专访钱程教授

　　编者按：近年来肿瘤干细胞（tumor stem cells，TSCs）学说越来越受到科学家的关注。目前已经成功在脑肿瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中成功分离出了肿瘤干细胞。肿瘤干细胞的提出为肿瘤发生和复发机制提供了合理解释，对于研发更有效的抗肿瘤药物及干细胞和细胞生物学研究均具有重大意义。

　　生物谷：肿瘤抗药是肿瘤治疗中的一大难题，肿瘤干细胞则可能是这一问题的罪魁祸首。从目前肿瘤干细胞的研究进展来看，我们是否有希望可以攻克这一难关，请为我们分析一下？

　　回答：随着这些年肿瘤发病率越来越高，传统的手术、放化疗在肿瘤治疗面前凸显出局限性，肿瘤干细胞的研究开始受到政府和研究者的极大关注。经过多年的研究，从证明肿瘤干细胞的存在，到区别于一般肿瘤细胞的特性研究、再到肿瘤干细胞与微环境间的相互作用，研究者对肿瘤干细胞有了更加全面的了解，也就越来越有希望调控及消灭它。比如最初为了了解抵抗放化疗、导致患者复发转移的这一小群细胞，研究者花了很多年去筛选获取这群细胞，应运而生了诸多的肿瘤干细胞的分子标记物即marker。随着研究的不断深入，研究者逐渐发现这群细胞存在异常表达的基因或异常活化的信号通路，这才是它抵抗药物治疗或获得耐药的根源。肿瘤是由许多癌基因和抑癌基因发生遗传学或表观遗传学改变所导致的恶性疾病，因此肿瘤干细胞的表型也是多变的。同时这种多变性还表现在它应对外界环境的能力，包括能够根据机体环境或微环境的变化，调整自身的增殖或定位，诱化周边正常组织。

　　从肿瘤干细胞目前的研究进展看，我们对肿瘤干细胞的本质和它们自身的调控机制已越来越多的了解，后续的事情就是我们从什么角度能够抑制或消灭它，我对此还是很有信心的，我相信通过选择性杀伤肿瘤干细胞，解决肿瘤抗药的一大难题，只是时间的问题。

　　生物谷：根据目前的相关研究来看，肿瘤干细胞的研究面临着哪些困难？

　　回答：肿瘤干细胞比例低是肿瘤干细胞研究的一大困难，无论是肿瘤干细胞的系统性研究或药物筛选鉴定都需要基于大量病人体内获得的肿瘤干细胞，而目前主要还是基于细胞系或病人来源的原代细胞，并不能有效的反映肿瘤患者体内的真实情况。肿瘤干细胞的多变性是肿瘤干细胞研究的另一大困难，从病人体内分离获取的少量肿瘤干细胞，缺失有效的体外培养方法，肿瘤干细胞在体外极易发生表型变化。同时肿瘤干细胞本身也处于幼稚或原始状态，环境的些许变化都会引起肿瘤干细胞分化，给进一步研究带来了极大困难。在此基础上的靶向肿瘤干细胞的药物筛选也存在困难。因此，有效的从病人肿瘤组织中获得肿瘤干细胞和建立肿瘤干细胞稳定的培养体系，是本领域需要解决的关键科学问题。

　　生物谷：和传统的肿瘤治疗方法相比，针对肿瘤干细胞的诊治具有哪些优势？

　　回答： 传统的肿瘤治疗方法如手术治疗、放化疗可在一定程度上清除大多数肿瘤细胞。但在绝大多数情况下，仍可能存在少数肉眼不可见和（或）耐药的肿瘤病灶和细胞，导致肿瘤的耐药和复发，而在这中间，目前研究认为肿瘤干细胞扮演了关键的角色，成为上述过程的重要事件。只有从根源上消灭这群细胞才能有效的预防肿瘤的复发和转移，因此结合传统治疗和针对肿瘤干细胞的治疗能根除肿瘤。另外需要提到的是，针对肿瘤干细胞的治疗不仅仅是靶向和消灭肿瘤干细胞，肿瘤微环境在肿瘤干细胞的维持以及促使分化型肿瘤细胞逆分化为肿瘤干细胞中发挥重要的作用，所以阻断这个过程也是针对肿瘤干细胞研究的重要方向。

　　生物谷：近年来，基因测序、基因编辑等技术迅速发展，并随着精准医学的提出，受到广泛关注。您认为肿瘤干细胞的相关研究是否可以和精准医学的概念相结合？它们的结合将会给这一领域带来哪些方面的突破？

　　回答：精准医学是基于分子生物学、生物信息学以及基因测序技术的发展，结合大数据的分析，实现精准的疾病分类及诊断，制定个性化的疾病预防和治疗方案。在肿瘤治疗中，针对肿瘤干细胞的诊治与精准医学的核心理念是一致的。将肿瘤干细胞的相关研究和精准医学的概念相结合，可以为针对肿瘤干细胞的治疗带来一些新的突破：

　　1、基于单细胞多组学测序技术/高通量深度测序技术，可利用肿瘤患者极少的细胞就能获得大量的有效数据，为全面、系统的研究肿瘤干细胞的分子分型，耐药机制和个性化治疗提供依据。此外，我们可利用该技术对靶向肿瘤干细胞的小分子化合物、单克隆抗体和免疫治疗等进行快速、高效的筛选和验证，并实现对疾病的精准分型、个性化用药、预后的评估及后续治疗方案的优化。

　　2、基因编辑新工具的出现，可以使研究者能够方便而精准的对DNA核苷酸序列进行编辑。在癌症中有许多癌基因和抑癌基因发生了遗传学和表观遗传学改变。其中，在由于癌基因或抑癌基因突变累积导致的肿瘤中，我们可以通过基因编辑的手段如CRISPR-Cas9等对肿瘤患者的突变基因进行精确修复。利用基因编辑技术快速模拟肿瘤的遗传学事件、建立相关的肿瘤模型并实现肿瘤基因组编辑等等，进而将基因编辑技术应用到肿瘤干细胞的基础研究、转化医学和临床治疗等不同方面，为肿瘤患者带来新的治疗契机。

　　生物谷：目前是否有肿瘤干细胞应用于临床的案例？您认为肿瘤干细胞将来在临床应用方面的前景如何？

　　回答：目前有肿瘤干细胞应用于临床的案例，但仅限于临床试验阶段，对于临床应用的广泛推广可能还有一段路要走。例如：新型ABC转运泵的抑制剂MS-209、VX-710和tariquidar可抑制P-gp和MRP1。最新临床试验显示MS-209在征服乳腺癌和其他实体瘤耐药方面是很有前景的，临床批号：NCT00004886。Tariquidar是另一个很鼓舞人心的抑制剂，联合tariquidar和docetaxel（多西他赛）用于治疗转移性或复发性卵巢癌、宫颈癌、肺癌和肾癌等恶性肿瘤，临床批号NCT00072202。同样，联合tariquidar和Dox、依托泊苷（etoposide）、米托坦（mitotane）和长春新碱（vincristine）正在进行原发性、复发性和转移性肾上腺皮质恶性肿瘤患者的临床试验，临床批号：NCT00073996。

　　肿瘤干细胞将来在临床应用方面的前景：

　　1、鉴定肿瘤干细胞标志物将是限制其临床应用的重要方向，找到针对多种肿瘤干细胞的标志物及其与正常干细胞基因表达的差异，才能对症下药，确定肿瘤治疗新靶点；

　　2、阐明正常干细胞生理和肿瘤干细胞病理生理功能的分子调控途径以及导致肿瘤干细胞形成的分子机制，选择与肿瘤干细胞自我更新相关的信号传导通路予以特异性阻断，将是未来治疗恶性肿瘤的重要方向之一；

　　3、研究肿瘤细胞群体的异质性并针对肿瘤干细胞的特性设计综合性的治疗方案；

　　此外，通过设法改变肿瘤微环境，诱导肿瘤干细胞分化也是靶向肿瘤干细胞的治疗策略之一。

　　目前，在肿瘤的治疗过程中，以小分子抑制剂、单克隆抗体和融合蛋白为主的其它各种靶向肿瘤干细胞的药物也在逐步开发并进行临床试验，另外靶向肿瘤干细胞的免疫细胞治疗也是将来重要的发展方向。总之，以肿瘤干细胞为靶点的抗肿瘤治疗策略，将为彻底治愈癌症带来新的希望。