国人数据质疑心脏围术期他汀价值

　　近日，中国医学科学院阜外医院郑哲教授牵头的“心脏手术中的他汀治疗（STICS）”研究显示，择期心脏手术围术期使用瑞舒伐他汀不能预防术后房颤或心肌损伤发生，并且可增加急性肾损伤（AKI）发生风险。文章5月5日在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEngl JMed）。

　　自2011年9月至2013年10月，研究者在5429例拟行择期心脏手术患者中，筛选出1922例符合入选条件的患者。受试者被随机分入瑞舒伐他汀治疗组(20mg/d)或安慰剂组。术前最长给药时间为8天，术后给药5天。

　　主要终点为术后5天房颤发生(24小时动态心电图监测)和心肌损伤(连续监测心肌肌钙蛋白I水平)。次要终点包括主要院内不良事件、住院及重症监护病房(ICU)停留时间、AKI等。

　　结果显示，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀治疗组的低密度脂蛋白胆固醇水平及高敏C反应蛋白水平均有显著降低(P<0.001)，但瑞舒伐他汀治疗组和安慰剂组的术后房颤发生率并无显著差异(21.1%对20.5%;比值比：1.04;P=0.72)。心肌损伤方面，瑞舒伐他汀治疗组和安慰剂组的心肌肌钙蛋白I累积释放也无显著差异(102ng×hr/ml对100ng×hr/ml;组间差异1%;P=0.80)。亚组分析也未显示围术期使用瑞舒伐他汀带来显著获益。

　　次要终点方面，瑞舒伐他汀治疗组未见显著优势，且其AKI发生率显著升高(P=0.005)。

　　STICS研究论文正式发表前，本报记者有幸与郑哲教授面对面聊过该研究。郑哲教授提到，该研究有两方面值得介绍。

　　他汀的使用，终点的选择

　　郑教授指出，目前他汀的作用似乎已被“神化”。他汀对动脉粥样硬化患者的长期效果毋庸置疑。他汀的其他作用，如抗炎，也被越来越多人所重视。

　　房颤是心脏手术围术期主要并发症之一，已有文献显示其发生率在30%左右。术后房颤的处理上，临床常用β受体阻滞剂，或用胺碘酮，但大多难以预防。有学者提出使用他汀可以预防术后房颤的发生，并且有一些小样本临床试验证明这个结果。

　　郑哲教授团队的合作伙伴，牛津大学的卡萨蒂(BarbaraCasadei)教授基于已有基础研究提出，心脏手术后围术期房颤的发生与炎症过程有关，既然他汀具有抗炎作用，那么使用他汀是可以减少围术期房颤发生的，但已有研究证据样本量不足，并不足以证明这个假设。

　　郑哲教授认为心脏手术围术期AKI也可能与炎症有关，那么他汀在预防房颤发生的同时是否也可能具有保护肾功能的作用呢?因此，研究团队将术后房颤和AKI分别设为研究的主要和次要终点。出乎意料，STICS研究房颤部分的结果为阴性。

　　投稿初期，研究团队将房颤部分内容撰写成文提交至《柳叶刀》(Lancet)杂志，经过2轮修改后最终被拒绝接收。之后团队将房颤与肾功能两部分内容结合，加强了整篇论著的临床意义，投到《新英格兰医学杂志》。

　　指南提出心脏外科手术期间不能停用他汀，也有人提倡加大剂量使用他汀。STICS研究结果提示，心脏外科手术围术期使用他汀需谨慎，《新英格兰医学杂志》似乎对这个颠覆传统认识的结果很有兴趣，最终接收。

　　方法学的突破

　　在开展STICS研究之前，研究团队综述了已有的关于心脏手术围术期使用他汀对房颤影响的研究，大部分研究显示围术期使用他汀带来获益，但样本量都不大，最多入选100~200例受试者，荟萃分析总共1300例左右。

　　STICS研究入组1922例受试者，其结果完全推翻了之前的研究结果，也再次提醒，指南在采用研究证据时需要考虑研究的样本量等因素。

　　STICS研究样本量最初设计1000例左右，根据以往文献参考的房颤发生率是30%。

　　STICS研究入选病例至600例时，预分析发现房颤发生率只有20%，而STICS研究采用的是连续5天动态心电图监测，准确性应该非常高。因此，研究团队根据20%的事件发生率重新调整样本量至1900例。STICS研究并不能从机制方面提供解释。但基于研究的大样本量和严格的数据分析，其结果值得信赖。

　　郑教授说，由于遗传背景、临床症状的差异，同样的药物对不同的人群可能产生不同的结果。在此研究中，各亚组的患者都得到了一致结果。目前临床上患者分型仍比较粗略，通过更为精细的分型，可能提高药物的疗效，降低不良作用。

　　STICS研究是对围术期使用他汀可减少炎症，应激状态下具有心肌保护作用等经典理论或假设的一大冲击。

　　“该研究可能改变指南撰写。之前各大欧美指南中引用中国数据太少，现在越来越多，这是一个很好的趋势，如此我们才可以确信指南所推荐的临床实践可以应用于中国人群。”郑哲教授说。