浙江大学Science子刊发表免疫新成果

　　2016年07月05日讯 来自浙江大学、Baylor医学院的研究人员证实，PPM1A通过直接使得MAVS和TBK1去磷酸化，沉默了胞质内RNA感知信号及抗病毒防御。这一研究发现发布在7月1日的Science Advances杂志上。

　　浙江大学的徐平龙（Pinglong Xu）教授与冯新华（Xin-Hua Feng）教授是这篇论文的共同通讯作者。

　　徐平龙教授的主要研究方向为肿瘤免疫和转移的信号调控，先天抗病毒免疫。2014年，徐平龙教授和加州大学旧金山分校的Rik Derynck教授合作，证实先天抗病毒宿主防御通过IRF3介导抑制Smad信号削弱了TGF-β的功能。这一研究发现发表在12月18日的Molecular cell杂志上（浙江大学徐平龙教授Cell子刊揭示免疫调控新机制 ）。

　　冯新华教授近年在细胞信号和相关的蛋白质修饰领域取得了一系列国际同行认可得的成绩。例如，2013年，冯教授领导浙江大学的研究人员证实，锌指蛋白451（ZNF451）作为Smad3/4的转录辅阻遏物负向调控了转化生长因子β（TGF-β）信号通路。这一研究发现发表在JBC上（浙大首席研究员JBC揭示重要细胞信号调控机制 ）。2014年，冯新华教授与Baylor医学院的林侠博士合作，证实通过胞质磷酸酶PPM1H可特异性地控制BMP信号以及间充质干细胞分化。这研究发现发表在Cell Research杂志上（浙江大学Cell Res揭示细胞信号调控新机制 ）。

　　天然免疫系统是生物在长期进化中逐渐形成的，具有广泛特异性，是抵御外来侵袭的第一道防线。天然免疫系统可以通过一类模式识别受体（PRR）识别病原体相关模式分子（PAMP），进而启动天然免疫实现细胞吞噬、系列炎症细胞因子及趋化因子的合成和分泌，上调抗原递呈细胞表面共刺激分子的表达，诱导T细胞或B淋巴细胞向效应T或B细胞分化，最终强化获得性免疫。与此同时，宿主细胞通过多种方式负调节天然免疫反应的信号通路，以保证信号传导的平衡，从而防止过度免疫反应对宿主细胞造成损伤。

　　线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）作为一种接头蛋白在调节宿主天然免疫信号通路中扮演重要角色。在抗RNA病毒天然免疫中，Toll样受体（TLR）和RIG-I受体（RLR）等细胞模式识别受体识别入侵的RNA病毒病原体并将信号传递给MAVS，从而招募TBK1/ IKKε形成复合体，进而激活IRF3或NF-КB等天然免疫相关信号通路并诱导干扰素表达，诱发细胞内抗感染天然免疫反应。然而，当前对于严密控制MAVS介导TBK1/IKKε激活的确切机制仍不是很清楚。

　　在这篇文章中研究人员报告称，依赖于它的催化能力，蛋白磷酸酶PPM1A（也称作PP2Cα）抑制了RLR-IRF3信号轴，沉默了胞质RNA感知信号。他们证实PPM1A是TBK1/IKKε复合物的一个内在伴侣蛋白，靶向MAVS和TBK1/IKKε介导了它们去磷酸化，由此破坏了MAVS驱动的信号复合物形成。与之相反，高水平的MAVS可以解离TBK1/PPM1A复合物，消除PPM1A介导的抑制。在人类胚肾293细胞和小鼠原代巨噬细胞中通过基因删除导致PPM1A丧失可强有力地增强抗病毒反应。因此，Ppm1a?/?小鼠能够抵抗RNA病毒攻击，表达PPM1A的转基因斑马鱼显示RNA病毒易感性显著增高。

　　这些研究结果确定了PPM1A是MAVS第一个已知的磷酸酶，并在整体动物水平上阐明了PPM1A在抗病毒免疫中发挥的生理功能。