J immunol：HIF-1α在抗结核杆菌感染中的作用

　　2016年07月26日讯 肺结核是一类全球感染人数最多（20亿人），并且每年造成死亡人数最多的疾病，结核杆菌是肺结核的感染源，而机体中巨噬细胞分泌的IFN-gamma对于宿主抵抗结核杆菌的感染具有重要的作用。小鼠试验以及临床检测结果均表明，缺乏IFN-gamma后机体更加容易受到结核杆菌侵染。IFN-gamma信号的抗感染机制包括抑制病原体的营养摄入，促进细胞自噬反应，表达内源性的抑毒因子（IFN诱导的GTPase等），以及产生NO。其中，NO具有明显的抑制结核杆菌感染的效果。

　　HIF-1a是一类转录因子，在低氧环境下能够诱导糖酵解相关基因的表达。最近研究表明，在LPS的刺激下HIF-1a能够诱导巨噬细胞向M1方向分化。在脓毒症发病过程中，HIF-1a能够介导宿主的免疫耐受效应，同时保持对病原体的杀伤活性。另外，HIF-1a还被证明能够有效控制金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌以及尿路感染的大肠杆菌的感染。缺乏HIF-1a的小鼠体内巨噬细胞缺乏ATP供应，因而难以迁移至炎症区域，同时，体内iNOS以及抗菌肽的表达也受到了明显的影响。最近一些研究发现，HIF-1a可能参与了宿主的抗结核杆菌感染免疫反应。人为提高小鼠体内HIF-1a的水平有助于增强抗菌反应的效果。

　　为了进一步研究这一问题，来自美国加州伯克利分校的Sarah A. Stanley课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

　　首先，作者检测了小鼠感染结核杆菌之后体内巨噬细胞的状态。结果显示，在感染之后巨噬细胞内HIF-1a的表达量有较低水平的上升。但在经过LPS刺激之后，HIF-1a的水平开始明显升高，进一步，作者发现IFN-g的刺激与结合杆菌的侵染协同刺激了HIF-1a的大量产生。之后，作者发现HIF-1a能够有效促进受到IFN-g激活的巨噬细胞杀伤细菌的能力。

　　由于HIF-1a能够调节多种基因的表达，为了寻找HIF-1a可能调节的抑制结合杆菌侵染的基因，作者进行了RNA-seq检测。结果显示，受到感染的巨噬细胞中有3330个基因的表达量有了上调，而IFN-g的刺激再次提高了其中2595个基因的表达量。其中，HIF-1a在未受刺激的巨噬细胞中仅调节118个基因，而在受到IFN刺激的巨噬细胞中，HIF-1a则能够调节1191个基因的表达。在这些基因中，作者发现IL-1a，IL-1b，IL-6以及区划因子CXCL1等的表达量都受到HIF-1a的调节。

　　之后，作者发现HIF-1a能够调节巨噬细胞中PG以及NO的产生，进而对入侵的结合杆菌起到杀伤的作用。另外，在受到感染的巨噬细胞中，整个低氧的糖酵解代谢途径的活跃程度有明显的升高，这与HIF-1a也有重要的联系。

　　最后，作者通过体内试验比较野生型小鼠与HIF-1a突变体小鼠在结合杆菌感染过程中的症状差异，证明了HIF-1a对于宿主抵抗结核杆菌的感染具有重要的意义。