基因突变和癌症的关联性研究

　　2016年07月27日讯 曾有研究者分析了来自超过7000癌症患者的近500万突变，最终发现了超过20个与癌症相关的不同突变特征。2015年，刊登在Nature杂志上的一项研究报告中，科学家通过研究发现了一个至关重要的DNA单碱基改变，该突变会使儿童患上神经母细胞瘤，并在肿瘤形成后推动疾病的进展。

　　细胞内“突变时钟”能告诉你何时会得癌

　　滴答，滴答。我们老得有多快？我们是否会得癌？答案或许可以由人体几乎每个细胞内都有的两个“突变时钟”来告诉我们。英国科学家的这一发现将有助于深入了解癌症的起因，掌握如何健康老去的秘诀。而如果能让这些“时钟”走慢点，就有可能改变癌症的进程，甚至延缓衰老。

　　人体中有些基因突变似乎以恒定的速度在逐年累积，造成DNA受损，从而导致癌症。据《新科学家》网站9日报道，英国维康信托基金会桑格研究所的迈克尔·斯特拉顿和同事研究了1万多例癌症患者的DNA序列，确定了两个这样的“突变时钟”，它们几乎存在于每一个细胞中，这些“时钟”的每声滴答，都代表了一个突变。

　　其中一个是“有丝分裂钟”，记录由细胞分裂导致的突变。斯特拉顿说，基因突变的速度与组织中细胞更新的速度相符，因此，未来将能够通过突变的数量，来判断细胞分裂了多少次。

　　科学家开发出针对频繁基因突变引发的癌症的新型分类模型

　　近日，刊登在国际杂志Molecular Cancer Research上的一项研究论文中，来自美国德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的科学家通过研究对KRAS引发的癌症进行了清楚的分类，KRAS是一种在癌症中频现突变的基因，该研究或为后期帮助肿瘤学家选择更为有效的专门的癌症疗法提供思路。

　　尽管KRAS引发的癌症突变长期以来一直是癌症研究领域的重点，但有效的靶向疗法却少之又少；Kenneth Westover博士表示，这项研究工作或许会支持一种观点，即并不是所有的致癌KRAS突变都会引发癌症，而我们开发的模型或许可以帮助对KRAS突变的癌症进行再分类，以便可以根据每一种突变来制定有效的疗法。

　　从更深层次来讲，本文研究可以帮助理解特定KRAS突变癌症发生的原因，比如包含KRAS G13D突变的癌症等。KRAS是RAS家族的一个主要成员，大约三分之一的人类癌症中，包括高比例的胰腺癌、肺癌、结直肠癌都是由RAS基因突变诱发的，RAS基因突变同样可以使得细胞对某些癌症疗法产生耐受。

　　与癌症有关的突变

　　科学家对超过400个乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌样品所做的一项大规模遗传分析，识别出了数千个与癌症相关的突变。Kan等人分析了来自癌症患者的DNA，识别出了涉及1507个编码基因的2576个体突变。

　　在这些突变中，77个被认为是显着的突变，说明它们可能具有致病作用，包括蛋白激酶、G蛋白耦合的受体和其他潜在治疗目标。

　　偶然突变的积累能减缓癌症发展

　　一个典型的癌细胞基因组中分散着成千上万的突变，有着数以百计的突变基因。然而，这些突变基因中只有一小部分被认为是癌症的驱动子，负责癌症特征的表现，例如不受控制的细胞生长。癌症生物学家们很大程度上忽略了其他突变，因为他们相信那些突变对癌症的进展发挥着微小的作用，甚至乎没有作用。

　　但是由麻省理工学院（MIT）、哈佛大学、Broad研究所和布莱根妇女医院的一项联合研究首次表明，这些偶然突变（passenger mutations）不只是凑热闹而已。当它们积累到一定程度，就能减缓甚至停止癌症的发展。

　　这一发现发表在本周的PNAS上，MIT物理和健康科学技术学院的Leonid Mirny副教授是这篇文章的资深作者。他说：我们的结果暗示，癌症应该被视为一个渐进的过程，它的进程由驱动子推动细胞生长与偶然突变逐渐累积破坏癌症之间的微妙平衡决定。

　　另外，研究者们认为，能够使局面有利于偶然突变的药物或许能为癌症治疗提供一种新的方法，即用癌症本身的武器“突变”来击败它自己。尽管单个偶然突变的影响是微不足道的，“但是从总体上看，它们可以产生深远的影响，”Mirny说，“如果一种药物可以让它们更有害点，每一个偶然突变的影响虽然很微小，但是集体的效应却可以建立。”

　　组蛋白单点突变可导致罕见儿童癌症

　　近日，国际学术期刊Science发表了一项最新研究进展，他们发现一种组蛋白编码基因发生缺陷与儿童恶性肿瘤的发生有关。来自美国威斯康星麦迪逊大学的Peter W. Lewis表示，大多数癌症的发生需要多个突变的共同作用，而他们发现的这个基因突变本身就足以导致形成肿瘤。

　　组蛋白除了用于形成核小体，帮助进行基因组的压缩包装，还在基因的激活和沉默过程中发挥重要作用。有研究发现一些儿科肿瘤中包含高频的组蛋白H3错义突变，但是其中的致癌机制仍然没有得到研究。

　　在这项最新研究中，研究人员发现组蛋白突变具有非比寻常的强大致癌能力。Lewis这样说道："我们每个人都从父亲和母亲那里分别得到15个组蛋白基因拷贝，但谁也没想到组蛋白上发生的单个突变就足以导致癌症。"

　　在之前的工作中，研究人员发现组蛋白发生突变能够抑制一种叫做PRC2的酶，这种酶本身能够抑制基因表达。但是如果PRC2被组蛋白突变抑制，就失去了抑制基因表达的功能，从而导致基因异常表达。

　　小细胞肺癌中发现新的致癌RET突变

　　近日，一项新研究首次在小细胞肺癌（SCLC）中识别出RET蛋白氨基酸中第918位点的致癌体细胞基因突变，SCLC细胞系中此突变表达的增加，能增加癌细胞内信号的传导和癌细胞生长。

　　小细胞肺癌占所有肺癌的15％，是一种高度恶性形式的肺癌，并与抽烟强烈程度有关。非小细胞肺癌占肺癌的85％，其基因组改变已经被广泛研究，并且已经有靶向疗法被批准用于治疗某些突变，但是SCLC尚未广泛研究，目前还没有批准的靶向治疗药物来治疗SCLC。

　　凯斯西储大学调查人员研究6例小细胞肺癌的肿瘤，3例来自原发性肿瘤，3例来自转移性肿瘤，检测了19个癌基因的238个体细胞突变。研究人员发现RET野生型和突变型蛋白在小细胞肺癌细胞系过表达，他们对这些细胞系检查了细胞信号传导，细胞生长和对RET两种酪氨酸激酶抑制剂的响应。