Cell子刊:新研究有望开发出更加安全的阿尔茨海默病免疫疗法

2016-08-03 08:48 来源:网友分享

  2016年08月03日讯 tau蛋白在脑细胞中缠结着堆积在一起是与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)相关联的认知下降的一种典型特征。人们已证实抗体能够阻断tau蛋白扩散,但是一些科学家担忧它们可能也能够触发炎症产生。如今,在一项新的研究中,来自美国加州旧金山市基因泰克公司(Genentech)和瑞士AC Immune公司的研究人员发现一种抗体招募免疫细胞的能力---被称作它的效应功能---不是阻止tau蛋白扩散所必需的。

  相关研究结果于2016年7月28日发表在Cell Reports期刊上,论文标题为“Antibody-Mediated Targeting of Tau In Vivo Does Not Require Effector Function and Microglial Engagement”。论文通信作者为来自AC Immune公司的Andreas Muhs和来自基因泰克公司的 Kimberly Scearce-Levie和Gai Ayalon。

  Ayalon告诉《科学家》杂志,“我们的结果提示着,考虑到抗体的效应功能并不是有效阻止tau蛋白堆积所需要的,在治疗时不使用抗体可能提供一种更加安全的免疫疗法。”

  阿尔茨海默病导致一系列典型的病理特征:β-淀粉样蛋白(amyloid-β)斑块在神经元外面堆积;在脑细胞内,tau蛋白的神经原纤维缠结;慢性炎症。临床研究主要集中在利用抗体疗法靶向β-淀粉样蛋白,而且基于这种方法的几种疗法当前正处于临床试验中。

  但是最近的研究已将目光聚集在作为一种新的潜在靶标的tau蛋白。已知抗体促进大脑中的防御系统---小胶质细胞(microglia)---清除和降低tau蛋白,但是它们招募小胶质细胞(一种免疫细胞)也可能导致炎症更加严重。Ayalon和同事们想知道抗体的效应功能是否是阻止tau蛋白扩散所必需的。

  为了找到答案,研究人员培育出产生类似于在AD中观察到的tau蛋白病理特征的转基因小鼠。他们然后利用具有强大的效应功能或者没有效应功能的抗体治疗这些小鼠。他们发现接受没有效应功能的抗体治疗的小鼠与接受具有完整效应功能的抗体治疗的那些小鼠一样有效地清除tau蛋白。Ayalon说,“果不其然,在实现阻止tau蛋白病理性堆积方面,我们并不需要抗体的效应功能。”

  当将小鼠神经元与这些抗体一起培养时,Ayalon的研究小组发现了类似的研究结果。具有完整效应功能的抗体和效应功能较差的抗体都有效地清除神经元中的tau蛋白。但是,当研究人员将小胶质细胞加入到这些培养物中时,具有完整效应功能的抗体促进小胶质细胞清除tau蛋白和产生炎性免疫细胞。仅有效应功能较差的抗体保护神经元免受tau蛋白诱导的细胞死亡。这些发现提示着这些抗体对小胶质细胞活化起着间接影响,而且可能并不是产生疗效所必需的。

  美国纽约大学医学院神经科学家Einar Sigurdsson(未参与这项研究)在写给《科学家》杂志的电子邮件中说道,“看到更多的研究支持tau蛋白免疫疗法的可行性是非常美妙的。至于其中所涉及的机制,这将依据于抗体和模式生物的不同而可能存在差异。比如,众所周知,细胞对抗体的摄取一般会依据抗体本身的差异而存在相当大的不同。”

  这些发现可能重新点燃了这个领域正在持续中的争论:抗体是靶向脑细胞外面还是内部的tau蛋白。包括Sigurdsson团队在内的一些小组已发现这两种靶向途径都存在的证据;在这项最新的研究中,研究结果支持后一种靶向途径,即抗体靶向脑细胞内部的tau蛋白。

  tau蛋白免疫疗法可能有望治疗一系列被称作tau蛋白病(tauopathy)的神经疾病,包括慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy)。Ayalon说,“如果这种方法取得成功,那么希望就是它也将成功地治疗除阿尔茨海默病之外的疾病。”

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疾病百科| 阿尔茨海默病

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