华人科学家在《Cell》发表tRNA去甲基化重要成果

　　2016年10月14日讯 北京时间10月14号凌晨，《Cell》杂志在线发表了来自芝加哥大学何川课题组和Tao Pan课题组合作的文章，该篇文章主要报道了ALKBH1介导的tRNA去甲基化从而调控翻译。

　　我们知道，RNA上有着非常多种类（>100）的化学修饰，在这些化学修饰中甲基化是一种研究的比较多而且比较广泛分布的修饰。目前，已知可以被甲基化修饰RNA主要有：mRNA、rRNA、tRNA、snRNA和snoRNA等，其中mRNA上修饰丰度最高的m6A是目前研究的最多也是最深入的。一般认为，催化m6A的酶为METTL3/METTL14/WTAP，去甲基化酶为ALKBH5和FTO，结合蛋白（Reader）主要是YTHDF家族蛋白。

　　过去几年，在m6A RNA甲基化修饰领域，何川教授和中科院北京基因组所的杨运桂研究员（2015年诺贝尔化学奖得主Tomas Lindahl的关门弟子，2016年国家杰青）做了大量的出色的工作，一直引领着这个领域向前发展。

　　这里先简短的介绍一下杨运桂老师的相关工作。2013年于何川合作在Molecular Cell报道了ALKBH5是哺乳动物中的一种RNA去甲基化酶，并且能够影响RNA代谢和小鼠的育性；2014年在Cell Research报道了WTAP是催化m6A甲基化酶体系中的一个重要组成部分；2014年还是在Cell Research报道了FTO介导的m6A去甲基化能够调控mRNA剪接并且是脂肪生成所必须的；2015年和周琪院士、王秀杰研究员合作在Cell Stem Cell发表封面文章报道m6A RNA的甲基化受microRNA的调节并且促进干细胞重编程；2016年在Molecular Cell报道了m6A的识别蛋白YTHDC1能够调控RNA剪接。

　　何川教授出生于贵州，1989年考入中科大应用化学系学习，2000年获麻省理工学院博士学位，博士期间所做的工作主要是关于双核金属配合物的研究，代表作为两篇JACS文章，2000-2002年在哈佛大学做博士后研究，师从G. Verdine教授转入核酸方向研究。2002年博后结束后在芝加哥大学开始了独立的学术生涯，担任化学系助理教授，6年后晋升为副教授，然后短短两年后又晋升为芝加哥大学正教授。从副教授晋升正教授，他仅花了两年，打破了芝大理学院两年半的记录。2013年入选HHMI研究员，成为当年入选的唯一华人科学家，2014年他又成为讲席教授。此外，他还从2009年起担任北大化学与分子工程学院长江学者讲座教授至今。迄今为止，何川教授在包括CNS杂志在内的杂志中发表了超过240篇学术论文。

　　2010年，何川教授还应邀在《Nat. Chem. Bio.》杂志上首次提出了“RNA表观遗遗传学”这一新的概念。然而这个时候DNA去甲基化酶TET已经被鉴定出来了，但是5hmC在全基因组水平的分布是怎样的如何测定还是个难题。这个时期，何川课题组在全球范围内首次建立了测定全基因组5hmC的方法学，并迅速在学术界运用推广，也发表了相关的Cell文章，而且在DNA去甲基化机制上也做出了相当漂亮的工作。与此同时，有关RNA甲基化的去甲基化研究工作也正在火热展开，何川研究组继续在这个领域深挖，从而鉴定到了一系列有关m6A RNA甲基化的催化酶，去甲基化酶和识别蛋白等，并发现了相关蛋白的系列生物学功能，这些文章也都是发表在Nature、Nature子刊和Cell系列等系列杂志上。2015年，何川课题组还在藻类中发现了DNA上一中心的甲基化修饰形式m6A，详见BioArt日前报道的文章何川课题组报道DNA新修饰m6A在斑马鱼和猪早期胚胎发育中的分布。2014年他还应邀在《Nature Review Gnetics》和《Annu. Biochem.》（与哈佛张毅教授合作）杂志上发表重要综述文章。

　　回到今天在线的这篇Cell文章来看。这项工作亮点在于：首次鉴定到了ALKBH1蛋白能催化tRNA上的m1A修饰的去甲基化；m1A去甲基化能够影响tRNA的水平和翻译的起始和延伸；生理意义在于tRNA的m1A去甲基化能够响应葡萄糖水平的变化。而且这项工作的会引发很多后续研究，特别是在胚胎早期发育过程中tRNA甲基化的动态变化起什么样的作用非常值得研究。我们注意到，去年段恩奎研究员和周琪院士等合作的《Science》文章中阐明的一类tsRNA上的修饰是介导获得性遗传的关键。那么今天发表的何川组的这篇文章对上述研究会有一定指引和借鉴意义。

　　最后，值得一提的是，何川教授实验也培养出了很多优秀的年轻PI，其中部分已经回国申请成为“青年千人”，其中比较有代表性的是北京大学生科院伊成器研究员和浙江大学高分子科学与工程系刘建钊研究员。