丙肝治疗的新瓶颈：延缓治疗是否合理？

　　慢性丙型肝炎病毒感染（CHC）是全世界慢性肝病最常见的病因，也是肝移植的首要指征。在美国，CHC影响着320多万人，导致肝硬化、肝脏失代偿、肝细胞癌以及死亡。虽然美国HCV感染的发生有所减少，但是肝硬化的发生在增加，CHC相关死亡的人数到2030年才会涨到峰值。成功根除HCV仍然是首先要处理的问题，这与所有病因及肝脏相关预后的明显减少、症状的缓解、生活质量的提高和人群之间传播的预防都是相关联的。

　　二代直接作用抗病毒药物（DAAs）的监管批准在HCV治疗中标志着一个非凡的转折。每日一次口服核苷酸聚合酶抑制剂索菲布韦和每日一次蛋白酶抑制剂司美匹韦都被誉为是医疗突破。随后很快就有其他制剂，包括由索菲布韦、雷迪帕韦、帕利瑞韦/利托那韦/奥毕他韦/达萨布韦加（或不加）利巴韦林所组成的全部口服药组合。有了这些方案，为病人提供安全有效（大多数人群中持续病毒学应答率超过90%）的替代干扰素和利巴韦林疗方案的治疗。这些治疗方案具有良好的安全性，经证明对多种基因型都有效，无论之前的治疗失败或潜在纤维化的程度。随着这些治疗方案的出现，我们将来有一天见证HCV在全世界的根除也是有希望的。

　　然而，对这些药物的热情已经被其高成本的现实浇灭了，这是药物使用的主要他障碍。治疗12周，索菲布韦花费84,000美元，司美匹韦花费66,360美元，索菲布韦和雷迪帕韦花费94,500美元，帕利瑞韦/利托那韦/奥毕他韦/达萨布韦花费83,320美元。最近的研究结果都表明，这些DAAs为基础的方案对于基因型1是合算的，最近致力于的折扣也使得这些方案更具成本效益。然而，成本效益和成本不是同一件事。在如此短暂的一段时间，将这些治疗方案应用于许多人的一个结果，就是存在着显著的短期预算压力。最近有报道说，2014年HCV治疗方案的医疗保健支出超过了45 亿美元，比2013年的2.86亿美元高出15倍以上。总的来说，2014年处方药物支出增加了13.1%，据估计HCV治疗相关的医疗保健支出不久将会达到每年270亿美元。

　　处方药物费用的暴涨带来了巨大负担，许多国家资助的医疗补助计划和私人保险纳税人已经通过限制晚期（Metavir F3或F4）肝硬化或有严重肝外表现的患者使用DAAs为基础的治疗方案来做出回应。其他人都走远了；在德克萨斯州，医疗补助已决定绝对不会覆盖索菲布韦。

　　这些限制是否合理？如果在特殊条件下存在一个同样有效的替代疗法，并且价格稍便宜，那这可能是合理的。然而，这并不是HCV的情况，特别是对那些不能耐受干扰素和利巴韦林为基础的治疗或该方案使用不理想的患者。此外，限制药物分配意味着某些患者会比别人获得更大的利益，并且选择延缓治疗不会给患者带来不适当的风险之中。虽然我们明确晚期肝纤维化患者出现短期并发症的风险最高，但是纤维化程度较低的患者是否有风险并不明确。

　　HCV延缓治疗的真正花费还不得而知。已经证明，CHC的疾病进展是非线性的，退伍军人事务部数据库最近的分析已经证明纤维化进展率可能比以前认为的加速更快。因此，任何推迟或延缓治疗的决定都会增加部分患者进展为肝硬化的风险，也增加其未来发生肝脏失代偿或肝细胞癌的风险。尽管高持续病毒学应答率一般都在更高程度的纤维化患者中，但延缓治疗会带来需要开始肝细胞癌或门静脉高压症筛查的额外负担。不幸的是，早期疾病阶段的患者，疾病进展的具体危险因素尚未明确，对于评估CHC临床预后的已发表研究，已经作为晚期肝硬化（F3-F4）的主要组成部分。轻中度肝硬化患者用抗病毒治疗的准确获益和最佳时机仍是未知的。澄清未治早期HCV的附加数据将是很重要的。

　　此外，HCV相关医疗保健花费的现有评估，主要集中于肝脏相关临床预后，很可能低估了HCV相关疾病的真正负担。CHC是一种全身疾病，与糖尿病、心血管疾病、精神疾病、肾功能不全和风湿性疾病关系密切。因此，任何HCV治疗的成本效益评估应该是这些肝外并发症应考虑的因素。

　　最后，占慢性肝病相关个人费用的比例也是很重要的。HCV的早期治疗改善了主观的患者预后，包括疲劳和抑郁症，据报道，治疗美国所有HCV基因型1感染患者将导致每年的工作相关效率增长27亿美元，生活质量明显改善。临床医生和研究人员收集患者自报预后的数据，引出特定目标，这对于患者获得拒绝治疗总费用的完整图表是最为重要的。

　　鉴于我们对早期患者进行危险分层的能力有限，疾病加速进展的可能性和新疗法的非凡功效，是一个为所有人提供治疗的有说服力的论点。事实上，美国肝病－传染病学研究学会HCV指南建议所有感染患者都应该接受治疗。而同时，治疗轻中度患者明确获益的证据目前是缺乏的。现在触碰到了新瓶颈，努力搜集有助于我们更准确认识延缓或延误治疗真正花费的数据是势在必行的。