血友病与基因突变的关系 血友病如何治疗

一、基因突变是血友病的主要原因

　　血友病甲、乙是性联隐性遗传性疾病，其遗传基因位于X染色体上， 男性发病，女性传递。血友病甲的FⅧ基因，已提纯并已知其序列。它是一种大基因，占X染色体长度的0.1％。

　　70％的血友病甲有阻性家族史。30％的病例是由于基因突变，血友病乙有明显家族史者少，故此基因似有高度的自发性突变率，使女性X染色体的一条随机地无作用，不活化。患者与正常女子结婚其子正常，其女儿 100％是血友病甲或乙传递者。传递者女子与正常男子结婚，其子半数为血友病患者，其女半数为传递者。 携带者（母亲）的FⅧ：C血浆水平一般只及正常妇女的50％（平均值为 25 ～75％）。90％的血友病甲血浆不能中和天然的人抗因子Ⅷ抗体，称为血友病甲交叉反应物质阴性（CRM-）型即缺乏FⅧ：C 少数病人的血浆（CRM+）型，这反映患者的 FⅧ活性缺乏但有抗原性。已知因子Ⅷ是一种糖蛋白，存在于科恩氏组分Ⅰ及冷沉淀物中，由二部分组成，分子量低的部分主要是因子Ⅷ的凝血活性（FⅧ：C）所在部位，缺乏时导致血友病甲，其抗原性（FⅧ：CAg）只占FⅧ抗原性极小一部分；分子量高的部分为血管性假血友病因子（VWF 曾名为ⅧR:Ag）缺乏时导致血管性假血友病 （VWD） FⅧ的抗原性大部分来自此大分子量部分。研究表明ⅧC是通过染色体X的基因遗传，而 VWF则是通过常染色体遗传，说明为何血友病甲的Ⅷ：C减少而Ⅷ：VWF正常，曾报道FⅧ：C减少，伴出血时间延长，一般认为就是VWD的变异型，文献上尚有少数报道FⅧ：C缺乏伴FⅤ缺乏，或伴蛋白 C缺乏的病例，属常染色体隐性遗传，男女都可发病，血友病乙的携带者（母亲）的因子Ⅸ水平平均只有正常人的33％，约有10 ％的携带者低于正常的25％，因此血友病乙携带者有出血症状者较多。血友病乙交叉反应物质阳性（CRH+）型患者血浆中除缺乏因子Ⅸ活性外，其抗原性（交叉反应物质）也缺乏，不能中和抗因子Ⅸ抗体，若抗原性正常则称为CRM+型，抗原性减少者称为CRMR型血友病乙。变异型较多。

二、得了血友病要怎么治疗

　　1、局部止血治疗

　　伤口小者局部加压5min以上；伤口大者，用纱布或棉球蘸正常人血浆或凝血酶、肾上腺素等敷于伤口，加压包扎。国外有人配制止血剂内含冷沉淀5ml、氨基己酸750mg、凝血酶50U于生理盐水中，当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时，可外用止血，疗效较好。关节腔内出血时应减少活动，局部冷敷，当肿胀不再继续加重时改为热敷。

　　2、替代疗法

　　是治疗血友病的有效方法，目的是将患者血浆因子水平提高到止血水平。当FⅧ：C水平达正常人的3%～5%时，患者一般不会有自发性出血，外伤或手术时才出血；但重型患者，出血频繁，需替代治疗。

　　（1）输血浆为轻型血友病A、B的首选治疗方法。但由于用量过多易致血容量过大，其应用受到限制。

　　（2）冷沉淀物冰冻（-20℃）冷沉淀制剂中，每袋含因子Ⅷ的活性平均为100U，可使体内因子Ⅷ的血浆浓度提高到正常的50%以上。具有效力大而容量小的优点。室温下放置1h，活性丧失50%，冷冻干燥存于-20℃以下可保存25d以上。适用于轻型和中型患者。

　　（3）因子Ⅷ、Ⅸ浓缩剂为冻干制品，每单位因子Ⅷ、Ⅸ活性相当于1ml正常人新鲜血浆内平均的活性。每瓶内含200U，每千克体重注入1U的因子Ⅷ，可使体内Ⅷ因子的活性升高2%，但注入每1U因子Ⅸ仅提高活性0.5%～1%。因子Ⅷ及Ⅸ在循环中的半衰期短，必须每12h补充1次，以维持较高因子水平，控制出血。

　　（4）凝血酶原复合物（PPSB）每瓶200U，相当于200ml血浆中含有因子Ⅸ，适用于血友病B。

　　（5）重组FⅧ的替代治疗优点是不受病毒污染，药代动力学试验表明其与血浆FⅧ的生物半寿期极其相似，从1987年始，已试用于临床，与血浆FⅧ作用相同，亦无明显的毒副作用。

　　3、DDAVP（1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素）

　　一种人工合成的抗利尿激素衍生物，有抗利尿及增加血浆因子Ⅷ水平的作用，静脉注射后可使Ⅷ：C及ⅧR：Ag增加2～3倍。适用于轻型血友病和血友病传递者。

　　4、替代治疗的不良反应

　　（1）肝炎见于40%～50%经常使用血制品者，转氨酶可持续升高，肝功能异常占50%以上，尤其是儿童患者；现用干扰素γ治疗丙型肝炎300万U，3/周，共6个月。

　　（2）溶血FⅧ浓缩剂制备于大量混合血浆中，不同程度上存在IgM和IgG型抗A、抗B同种凝集素，大量接受FⅧ浓缩剂治疗的患者，常发生溶血反应，程度与剂量有关；血友病患者多次输血，血清中结合珠蛋白降低，此与患者体内存在的慢性亚临床型溶血有关。

　　（3）获得性免疫缺陷病（艾滋病，AIDS）是近年来普遍受到重视的一种严重并发症，返期死亡率40%，远期可达100%。将血浆制品加热处理可将HIV病毒杀灭，减少因输注血浆所致的AIDS病。

　　5、血友病患者外科手术问题

　　即使系拔牙等小手术，也应尽量避免。随着因子Ⅷ等制剂的应用，如手术过程有充分准备，危险性已大为减少。术前应充分估计凝血因子缺乏程度，手术中补充达到需要止血的浓度，替代疗法必须维持到创口完全愈合。

　　6、基因治疗

　　正在研究中，动物试验中取得初步成功。

三、优生优育预防血友病

　　按照我国法律，患血友病的病人是可以结婚生子的。但从优生优育和家庭和谐的角度出发，应注意以下几点：

　　1. 结婚男女婚前最好到医院做血友病基因的检查，确定出生的后代是否有患血友病的可能。

　　2. 后代患血友病的可能性分析：

　　（1） 男-血友病患者 女-正常：此种情况，建议生男孩儿，这样不仅这个男孩儿100%是健康的，而且其后代再不会出现血友病人，血友病从此在这个家族消失！！若生女孩儿，女孩儿为基因携带者，虽然不发病，但会遗传给其后代男性，使其后代男性为血友病患者。

　　（2） 男-血友病患者 女-携带者：此种情况，所生的男孩儿中，有50%可能性是血友病患者，另50%可能性是正常的（万幸啊！）。所生的女孩儿中，有50%可能性是女性血友病患者，另50%可能性是基因携带者。

　　（3） 男-正常 女-携带者：此种情况，所生的男孩儿中，有50%可能性是血友病患者，另50%可能性是正常的（万幸啊！）所生的女孩儿中，有50%可能性是基因携带者，另50%可能性是正常的（万幸啊！）

　　（4） 男-正常 女-血友病患者：此种情况，所生男孩儿100%全是血友病患者，所生女孩儿100%全是基因携带者。

　　（5） 男-血友病患者 女-血友病患者：此种情况，不论生男生女都是血友病患者。

　　3. 以上5种情况中，后4种极为罕见，第1种情况最为常见，只要生男孩儿就可以了。

　　4. 怀孕期间，可以到医院做胎儿性别检查（前提要证明是血友病，医院才给做。否则正常夫妻法律是不允许的），国内做得比较知名的是上海瑞金医院，专门做血友病的这类检查。建议这类的夫妻在决定怀孕前，向有关专家详细咨询检查时期等情况（如怀孕几个月做检查最后等等）。

　　5. 很多血友病人的女朋友问：男朋友是血友病人，能不能结婚？这类问题的答案是，能！生男孩儿就没事儿了。

四、血友病的遗传规律

　　血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病。控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。属于伴X染色体隐性遗传病。即，如患病男性（基因型：XbY）与正常女性（基因型：XBXB）婚配，子女中男性（基因型：XBY）均正常，女性（基因型：XBXb）为携带者；正常男性（基因型：XBY）与携带者女性（基因型；XBXb）婚配，子女中男性（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为患者）半数为患者，女性（基因型：XBXB或XBXb，其中XBXb型为携带者）半数为携带者；患者男性（基因型：XbY）与携带者女性（基因型：XBXb）婚配，所生男孩（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为血友病）半数有血友病，所生女孩（基因型：XBXb或XbXb，其中XbXb型为血友病，XBXb型为携带者）半数为血友病，半数为携带者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。

　　因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同，但女性传递者中，因子Ⅸ水平较低，有出血倾向。因子X1缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。