ALS蛋白质动力学强调自缔合和聚合之间微妙的平衡

　　这项研究由Liangzhong Lim、Jianxing Song和新加坡国立大学的同事们进行，支持新兴观点：神经系统疾病中的蛋白质聚合，可能是聚合蛋白质正常功能的夸大。

　　正常TDP-43蛋白的细胞质聚合物存在于几乎所有形式的肌萎缩侧索硬化（ALS）和许多额颞叶痴呆（FTD）病例中。研究人员在约97%的ALS患者和约45%的FTD患者中观察到TDP-43聚合。它也涉及一系列其他神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病。

　　对该蛋白质生物物理属性的研究，包括聚合动力学，一直被其强大的聚集倾向所阻碍，研究作者们最近通过在体外减少盐浓度克服了这一问题。在新的研究中，他们使用各种光谱和微观技术来详细描述TDP-43 C端朊蛋白-样域的结构，以及TDP-43蛋白质如何通过该域与不同蛋白质分子的交互或与核酸相互作用而形成动态寡聚物。虽然TDP-43突变是ALS的罕见致病因，但这种朊蛋白-样域寄宿于大多数TDP-43的ALS-致病性突变。作者们表明，这些突变会增加寡聚物的装配而减少其分解，使平衡向聚合成淀粉样纤维的方向倾斜。作者们还发现，该蛋白一个毒性必需区域，会促进其与细胞膜缔合，这可能会增加聚合倾向。

　　这些结果进一步强调了易聚合蛋白质（比如TDP-43）正常功能和病理之间微妙的平衡，并可能有助于解释非-突变蛋白质聚合物如何在ALS中形成。作者们还暗示，减少TDP-43的细胞膜-缔合"可能代表着一种治疗神经退行性疾病的有前途的疗法策略。"