郭军教授点评eortc18071研究

在今年的esmo年会中，一项名为“eortc 18071研究”的Ⅲ期随机对照研究结果。在当地时间10月8日下午的主席研讨会中进行了公布，研究的全文也在10月8日同时在线发表于《新英格兰医学杂志》。

eortc 18071是一项ipilimumab对照安慰剂用于Ⅲ期黑色素瘤术后患者辅助治疗的临床研究，自2008年至2011年，共入组951例成年患者(淋巴结转移≤1 mm或寡转移患者被排除在外)，其中，Ⅲa、Ⅲb和Ⅲc期患者比例分别为20%、44%、36%。入组患者按1:1随机予以ipilimumab(10 mg/kg，q3w，4个疗程)或安慰剂(pbo)治疗。

　　2015年，该项研究达到了其主要研究终点指标：与安慰剂组相比，ipilimumab显著延长无复发生存时间。美国食品与药物管理局(fda)基于此研究结果批准ipilimumab用于Ⅲ期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。
　　而此次在esmo大会公布的最结果显示，ipilimumab可降低28%的死亡风险(风险比 0.72, p=0.001)，5年生存(os)率为65%，高于安慰剂组的54%。
　　不良反应方面，最常见的3~4度不良反应包括胃肠道反应(16%)，肝脏毒性(11%)以及内分泌疾病(8%)。
　　专家点评
　　回溯黑色素瘤辅助治疗的历史，1995年，大剂量干扰素被fda批准用于黑色素瘤的辅助治疗，自此二十载，干扰素一直独领风骚，无可取代。直至2015年，ipilimumab辅助治疗的临床研究(eortc 18071)取得阳性结果，进而获得批准上市，从而改写了黑色素瘤辅助治疗的历史。但eortc 18071选择了安慰剂，而不是与干扰素作为对照，因此，在临床治疗中，大剂量干扰素与ipilimumab孰优孰劣，成了新的问题。由于缺乏二者直接对比的临床研究，因此一直未能在学界形成定论。
　　在一项大剂量干扰素的meta分析中，纳入了17项随机对照临床研究，涉及8122名患者，结果显示大剂量干扰素延长了复发时间(干扰素对照安慰剂，风险比为0.82)，但总生存的获益并不明显(风险比为0.89)。再加上大剂量干扰素显著的不良反应，临床应用受到了一定的限制。
　　eortc 18071中，虽然结果显示伊匹木单抗延长了总生存时间，但仍然存在以下问题：
　　ipilimumab作为免疫检查点抑制剂，其作用机制是激活免疫系统识别抗原，进而实现杀伤肿瘤。但在术后辅助治疗阶段，患者体内是否存在足够的抗原刺激免疫反应还不得而知，因此ipilimumab在辅助治疗中的作用机制值得商榷;
　　ipilimumab的不良反应同样是研究难以回避的问题。在此项研究中，40%的患者在接受前4次ipilimumab注射后中断了后续的治疗。这一比例甚至高于接受ipilimumab治疗的晚期患者。虽然在规范的治疗后，多数的免疫相关不良反应可在4~8周内缓解，但对于出现的内分泌疾病，中位的缓解时间长达1年(54周)，并有48.5%的患者需要持续接受激素替代治疗。
　　我们亟需新的临床研究来解答这一系列问题。目前，一项干扰素对照ipilimumab的Ⅲ期临床研究正在进行中，研究中将ipilimumab分为3 mg/kg和10 mg/kg剂量组，除了解答干扰素和ipilimumab二者疗效的问题，还有可能通过低剂量组(3 mg/kg)解决ipilimumab不良反应的问题。
　　同时，随着ipilimumab在辅助治疗中取得成功，越来越多的免疫检查点抑制剂涉足辅助治疗的领域，pembrolizumab——pd-1单抗的辅助治疗研究正在进行中，结果让我们拭目以待。
　　虽然ipilimumab在我国尚未上市，但目前已有临床研究在晚期黑色素瘤患者中开展。黑色素瘤的辅助治疗已经告别了干扰素的垄断时代，新型的药物将在这一领域百花齐放，我们期待着更多的临床研究让更多的患者获益。