多发性硬化的病因是什么 具体治疗有哪些方法

一、多发性硬化的病因

　　病因和发病机制至今尚未完全明确，近几年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遗传倾向、环境因素及个体易感因素综合作用的多因素病因学说。
　　病毒感染及分子模拟学说
　　研究发现，本病最初发病或以后的复发。常有一次急性感染。多发性硬化患者不仅麻疹病毒抗体效价增高，其他多种病毒抗体效价也增高。感染的病毒可能与中枢神经系统（CNS）髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近，推测病毒感染后体内T细胞激活并生成病毒抗体，可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，导致脱髓鞘病变。
　　自身免疫学说
　　实验性变态反应性脑脊髓炎（experimental allergy encephalomyelitis，EAE），其免疫发病机制和病损与MS相似，如针对自身髓鞘碱性蛋白（meyelin basic protine，MBP）髓鞘碱性蛋白（meyelin basic protein，MBP）产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，出现各种神经功能的障碍。同时临床上应用免疫抑制药或免疫调节药物对MS治疗有明显的缓解作用，从而提示MS也可能是一种与自身免疫有关的疾病。
　　遗传学说
　　研究发现，多发性硬化病人约10%有家族史，患者第l代亲属中多发性硬化发病几率较普通人群增高5～15倍；单卵双胞胎中，患病几率可达50%。
　　地理环境
　　流行病资料表明，接近地球两极地带，特别是北半球北部高纬度地带的国家，本病发病率较高。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和新西兰南部，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。我国属于低发病区，与日本相似。
　　其他
　　诱发因素感染、过度劳累、外伤、情绪激动，以及激素治疗中停药等，均可促发疾病或促使本病复发或加重。

二、多发性硬化的临床表现

　　病因和发病机制至今尚未完全明确，近几年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遗传倾向、环境因素及个体易感因素综合作用的多因素病因学说。
　　病毒感染及分子模拟学说
　　研究发现，本病最初发病或以后的复发。常有一次急性感染。多发性硬化患者不仅麻疹病毒抗体效价增高，其他多种病毒抗体效价也增高。感染的病毒可能与中枢神经系统（CNS）髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近，推测病毒感染后体内T细胞激活并生成病毒抗体，可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，导致脱髓鞘病变。
　　自身免疫学说
　　实验性变态反应性脑脊髓炎（experimental allergy encephalomyelitis，EAE），其免疫发病机制和病损与MS相似，如针对自身髓鞘碱性蛋白（meyelin basic protine，MBP）髓鞘碱性蛋白（meyelin basic protein，MBP）产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，出现各种神经功能的障碍。同时临床上应用免疫抑制药或免疫调节药物对MS治疗有明显的缓解作用，从而提示MS也可能是一种与自身免疫有关的疾病。
　　遗传学说
　　研究发现，多发性硬化病人约10%有家族史，患者第l代亲属中多发性硬化发病几率较普通人群增高5～15倍；单卵双胞胎中，患病几率可达50%。
　　地理环境
　　流行病资料表明，接近地球两极地带，特别是北半球北部高纬度地带的国家，本病发病率较高。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和新西兰南部，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。我国属于低发病区，与日本相似。
　　其他
　　诱发因素感染、过度劳累、外伤、情绪激动，以及激素治疗中停药等，均可促发疾病或促使本病复发或加重。

三、多发性硬化的辅助检查

　　脑脊液检查、诱发电位和磁共振成像三项检查对多发性硬化的诊断具有重要意义。
　　1.脑脊液（CSF）检查可为MS临床诊断提供重要证据。
　　（1）CSF单个核细胞（mononuclear cell，MNC）数：轻度增高或正常，一般在15×10∧6/L以内，约1/3急性起病或恶化的病例可轻至中度增高，通常不超过50×10∧6/L，超过此值应考虑其他疾病而非MS。约40%MS病例CSF蛋白轻度增高。
　　（2）IgG鞘内合成检测：MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成，是CSF重要的免疫学检查。①CSF-IgG系数：是IgG鞘内合成的定量指标，见于约70%以上MS患者，测定这组指标也可计算CNS24小时IgG合成率，意义与IgG系数相似；②CSF-IgG寡克隆带（oligoclonal bands，OB）CSF-IgG寡克隆区带（oligoclonal bands，OB）：是IgG鞘内合成的定性指标，OB阳性率可达95%以上。但应同时检测CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS诊断。
　　2.诱发电位包括视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和体感诱发电位（SEP）等，50%～90%的MS患者可有一项或多项异常。
　　3. MRI检查分辨率高，可识别无临床症状的病灶，使MS诊断不再只依赖临床标准。可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号，常见于侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心及胼胝体，或为融合斑，多位于侧脑室体部；脑干、小脑和脊髓可见斑点状不规则T1低信号及T2高信号斑块；病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。

四、多发性硬化的具体治疗方法

　　1.复发-缓解（R-R）型多发性硬化
　　（1）急性期治疗
　　①皮质类固醇：是多发性硬化急性发作和复发的主要治疗药物，有抗炎和免疫调节作用，可促进急性复发的恢复和缩短复发期病程，但不能改善恢复程度。长期应用不能防止复发，且可出现严重不良反应。甲泼尼龙（methylprednisolone）甲泼尼龙（methylprednisolone，MPL）：可减轻炎症和水肿，目前主张在多发性硬化的急性活动期使用，大剂量短程疗法：最常用，成人中至重症复发病例用1g/d加于5%葡萄糖500ml静脉滴注，连用3～5日，然后改口服泼尼松60mg/d，4～6周逐渐减量至停药。通常用于发作较轻的患者。使用皮质类固醇药物治疗过程中，注意定期检查电解质、血糖、血压，常规补钾、补钙和使用抗酸剂保护胃黏膜。
　　②静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）：0.4g/（kg·d），连续3～5天。对降低R-R型患者复发率有肯定疗效，但最好在复发早期应用。可根据病情需要每月加强治疗1次，用量仍为0.4g/（kg·d），连续3～6个月。
　　③血浆置换（plasma exchange，PE）PE主要用于对大剂量皮质类固醇治疗不敏感的MS患者。目前对PE治疗的确切机制、疗效的持续时间及对复发的影响尚不明确，可能的作用机制与清除自身抗体有关。
　　（2）缓解期治疗
　　美国FDA批准的4大类药物用于RRMS稳定期，干扰素、醋酸格拉替雷、那他株单抗、芬戈莫德。
　　①β-干扰素（interferon-β，IFN-β）β-干扰素（interferon-β，IFN-β）疗法：IFN-β具有免疫调节作用，可抑制淋巴细胞的增殖及抗原呈递、调节细胞因子的产生、通过下调黏附分子的表达及抑制T细胞的金属基质蛋白酶来抑制T细胞通过血脑屏障。IFN-β1a和IFN-β1b两类重组制剂已作为治疗R-R型MS的推荐用药在美国和欧洲被批准上市。IFN-β1a与人类生理性IFN-β结构基本无差异，IFN-β1b缺少一个糖基，17位上由丝氨酸取代了半胱氨酸。IFN-β1a和IFN-β1b对急性恶化效果明显，IFN-β1a对维持病情稳定有效。
　　IFN-β1a治疗首次发作MS可用22μg或44μg，皮下注射，1～2次/周；确诊的R-RMS，22μg，2～3次/周。耐受性较好，发生残疾较轻。IFN-β1b为250μg，隔日皮下注射。IFN-β1a和IFN-β1b均需持续用药2年以上，通常用药3年后疗效下降。
　　常见不良反应为流感样症状，持续24～48小时，2～3个月后通常不再发生。IFN-β1a可引起注射部位红肿及疼痛、肝功能损害及严重过敏反应等。IFN-β1b可引起注射部位红肿、触痛，偶引起局部坏死、血清转氨酶轻度增高、白细胞减少或贫血。
　　②醋酸格拉替雷（Glatiramer acetate,GA）人工合成的髓鞘碱性蛋白的类似物，其可能的作用机制在于使T细胞由Th1表型向Th2表型转化，从而促进抗炎性细胞因子的产生。诱导髓鞘反应性T细胞的免疫耐受。皮下注射，20mg/天。
　　③那他珠单抗（natalizumab）：为重组α4-整合素（淋巴细胞表面的蛋白）单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障。1年内2次以上复发，且MRI1个以上强化病灶。单药治疗尽量避免PML。
　　④芬戈莫德（Fingolimod, FTY270）：是从蝉幼虫的子囊菌培养液中提取的抗生素成分经化学修饰后合成的新型免疫抑制剂，化学名为2-（4-正辛基苯乙基）-2-氨基丙二醇盐酸盐，为鞘氨醇-1-磷酸（s1P）受体调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的s1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，减少CNS内LC浸润。
　　2.继发进展（SP）型和进展复发型（PR）MS治疗：
　　（1）2000年美国FDA批准米托蒽醌应用于SP型MS，推荐剂量为12mg/m2，静脉滴注，米托蒽醌用于治疗MS的总剂量不得超过140mg（过量药物会引起中毒），可降低60%的MS复发率，缓解MS的进程。
　　常见副作用包括：恶心、秃发、白细胞减少和贫血症等。心肌毒性是米托蒽醌的另一常见副作用，故使用米托蒽醌治疗MS必须对病人进行严密监护左室射血分数并定期测定血常规及肝功等。
　　还可使用其他免疫抑制剂如氨甲蝶呤、环磷酰胺、环孢霉素A等，能减轻多发性硬化的症状，但对MRI显示的脱髓鞘病灶无减少趋势，仅用于肾上腺糖皮质激素治疗无效的患者。
　　①氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）：可抑制细胞和体液免疫，并有抗炎作用。慢性进展型并有中至重度残疾的MS患者每周用MTX 7.5mg，口服治疗2年，可显著减轻病情恶化，对继发进展型疗效尤佳。
　　②环磷酰胺（cyclophosphamide）环磷酰胺（cyclophosphamide）：宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS。主张长期小剂量口服，50mg/次，每天两次，维持一年。白细胞减少、出血性膀胱炎等是该药常见不良反应。
　　③硫唑嘌呤：可缓解病程的进展，降低多发性硬化的复发率。2mg/（kg·d）口服，治疗两年。
　　④环孢霉素A（cyclosprine A）环孢霉素A（cyclosprine A）：是强力免疫抑制药，用药2年可延迟致残时间。剂量应在2.5mg/（kg·d）之内，>5mg/（kg·d）易发生肾中毒，需监测血清肌酐水平（<1.3mg/dl），为减少毒性可分2～3次口服。84%的患者出现肾脏毒性，高血压常见。
　　（2）最近临床及MRI研究提示，IFN-β1a及IFN-β1b可降低继发进展型多发性硬化病情进展速度。确诊的SPMS可用IFN-β1a 44μg，2～3次/周，皮下注射。
　　（3）造血干细胞移植：造血干细胞移植治疗的原理是进行免疫重建，使中枢神经系统对免疫耐受，以达到治疗目的，但只有在其他治疗手段无效的情况下才考虑应用。
　　原发进展型多发性硬化采用特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治疗。血浆置换对暴发病例可能有用，但随机对照试验显示对慢性病例疗效不佳。
　　3.对症治疗
　　（1）疲劳症状：应保证足够的卧床休息，避免过劳，尤其在急性复发期。疲劳是许多患者常见的主诉，有时用金刚烷胺（100mg早晨和中午口服）或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、西酞普兰等可能有效。
　　（2）膀胱、直肠功能障碍：氯化氨基甲酰甲基胆碱（bethanechol chloride）氯化氨基甲酰甲基胆碱（bethanechol chloride）对尿潴留可能有用，无效时可间断导尿。监测残余尿量是预防感染的重要措施。尿失禁可选用溴丙胺太林。
　　（3）严重痉挛性截瘫和大腿痛性屈肌痉挛：口服巴氯芬（baclofen）巴氯芬（baclofen）或安置微型泵及内置导管鞘内注射可能有效。姿势性震颤用异烟肼300mg/d口服，每周增加300mg，直至1200mg/d，合用吡哆醇100mg/d可有改善；少数病例用卡马西平或氯硝西泮有效。