巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛病因 巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛的常规治疗方法

2017-06-27 06:33 来源:网友分享

一、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛的发病原因

  一、发病原因

  GCA以及PMR的具体病因尚不清楚,虽然二者的发病与年龄、地域分布以及人种相关,但年龄因素、环境因素和遗传因素在发病机制中的具体作用却不甚清楚。PMR和GCA有家庭聚集现象。欧美白人发病率明显高于黑人,而且北欧与美国的白人之间存在相同的种族背景。HLA-DR4在GCA的出现频率较正常对照人群高出2倍,因此HLA-DR4可能是主要的遗传因素。进一步试验发现HLA-DR4的等位基因HLA-DRB1与GCA的关系最为密切,其基因多态性主要位于第2高变区。

  有学者认为细小病毒B19和肺炎衣原体与GCA的发病有关,但确切结果尚需进一步研究证实。

  二、发病机制

  体液免疫和细胞免疫参与GCA的发病,其病理特点是影响大动脉为主,伴有各种细胞因子生成的慢性炎症过程。GCA和PMR受累组织存在的特异细胞因子影响疾病的临床表现,二者的细胞因子构成特点有所不同。在GCA中,受累的颞动脉存在T淋巴细胞产生的IFN和阿地白介素,巨噬细胞产生的IL-1、IL-6以及转移生长因子(TGF)。IL-6水平在GCA和PMR中都有升高,且其水平与病情活动度相关,GCA中IFN则是病变关键的细胞因子,与巨细胞形成、内膜增厚、组织缺血以及新生血管形成有关。在GCA和PMR中TNF水平未见升高。在PMR中,颞动脉可检出TGF、IL-1以及阿地白介素的转录子,但无IFN转录子。

  颞动脉高表达IFN-γ的GCA患者常具有典型的多核巨细胞(MGCs)。与巨噬细胞不同,MGCs除有吞噬功能外还具有重要的分泌功能。MGCs分泌血小板转化生长因子(PDGF),后者能刺激血管内膜增生。MGCs还分泌血管内皮生长因子(VEGF),是动脉血管壁形成新生血管的关键介质。向心性的同轴的血管内膜增生是GCA重要的潜在病理损伤机制。研究者认为血管内膜增生是血管壁对损伤做出反应的结果,同时这也是一种修复机制,其中PDGF是一种重要的动脉内膜增生的刺激因子。PDGF来自巨细胞和巨噬细胞,它使GCA有别于其他血管病变。例如,在动脉粥样硬化性疾病中的PDGF主要来源于常驻平滑肌细胞,而非单核细胞。

  早期对PMR外周血CD8 细胞的研究报道结果不一致,有认为CD8 细胞升高,也有下降的报道,甚至认为CD8 细胞的下降与PMR的病情活动有关。近来的研究揭示PMR无论病情活动与否,外周血CD8 细胞百分比及绝对计数均无明显改变。 在GCA中,几乎所有的损伤都和效应巨噬细胞有关,巨噬细胞通过对分泌IFN的T淋巴细胞的调节,进行与以往不同的分化途径,并获得一系列潜在的损伤能力。在GCA中,巨噬细胞能分泌促炎症细胞因子加重炎症。此外,位于血管中膜的巨噬细胞通过脂质过氧化物酶的作用发挥氧化破坏作用,攻击血管的平滑肌细胞及其基质成分;这些巨噬细胞还提供活性氧中间体,与氮中间体共同引起内皮细胞蛋白的消化作用;中膜的巨噬细胞还产生氧自由基以及金属蛋白酶,导致中膜弹性层的裂解。动脉中层的巨噬细胞除释放组织破坏酶,还通过分泌细胞因子(如血小板生长因子PDGF、血管内皮细胞生长因子VEGF)介导组织修复,导致内膜增生,从而发生血管阻塞,血流受阻。炎症也是影响内皮细胞、引起新生血管形成的重要因素,这一炎症过程主要发生在内膜与中膜的交界处以及血管外膜层。因此动脉内膜及中膜是GCA主要的损伤部位。

二、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛有哪些症状

  1.全身症状

  病人常诉不适、乏力、发热、纳差、体重下降。发热一般为低热,偶可达40℃,部分患者可以有盗汗。GCA的不明原因发热较PMR常见。对于高龄患者出现显著的纳差以及体重下降还应注意除外肿瘤。

  2.与颈外动脉分支的血管炎相关的症状

  头痛以及头皮触痛是GCA最常见的症状,约半数以上患者以此为首发症状。GCA的头痛具有特征性,位于一侧或双侧颞部,被描述为颅外的、钝痛、针刺样痛或烧灼痛,多为持续性,也可为间歇性。枕部动脉受累的患者可有枕部疼痛,并且梳头困难,以及睡觉时枕部与枕头接触易感疼痛。另外还有头皮坏死的报道。耳后动脉受累时可出现耳道、耳郭以及腮腺的疼痛。

  下颌间歇性运动障碍以及疼痛,尤其是咬肌咀嚼时更为明显,该症状对GCA具有很高的特异性,约发生于50%的GCA患者。上颌动脉以及舌动脉受累,可以在咀嚼和说话时出现下颌关节以及舌部疼痛,并有舌坏疽的报道。

  颞动脉受累时呈突出的、串珠样改变,触痛,可触及搏动,但亦可无脉。然而,颞动脉检查正常并不能除外GCA。

  3.与眼动脉分支血管炎相关的症状

  在GCA患者,视力受损是继发于眼动脉血管炎的最常见的症状,也是较为严重的结果。GCA眼部受累的患者可占眼科因视力受损就诊患者的20%,其中更有60%的患者可发展为失明。近来由于对疾病认识的提高,治疗及时,失明率已大幅下降,约为6%~10%。

  多数患者主诉为突然的视力受损,详细询问病史可以发现,其中约40%的患者在此之前可有头痛、发热、不适以及PMR的症状体征。失明可为首发症状或在其他症状出现数周或数月后突然发生,呈无痛性,常见于头痛消失后,初期表现为视物模糊或视野缺损,可在数天之内进展为完全失明。失明可为双侧或单侧,如未经治疗,对侧眼可在1~2周内受累。眼部病变通常变化较大,与受累血管的发生部位以及供血范围相关。

  睫后动脉供应视神经,是GCA最常受累的血管之一,因此经常发生视神经缺血,检眼镜检查常可看到视神经萎缩。同样来自于眼动脉的肌支供应眼外肌,约5%的患者上述血管可以受累,出现复视以及上睑下垂,并可先于失明。视网膜中央动脉供血给视网膜,是眼动脉的终末分支,其受累较少。因此渗出、出血以及血管炎一类的视网膜病变并不常见,只有不到10%的眼部受累患者与视网膜中央动脉阻塞有关。约10%的GCA患者可以出现一过性黑矇,约80%的未经治疗患者可以发展为永久失明。

  GCA合并的视力受损一般是不可逆的,其中男性患者出现视力受损的机会较女性患者多。应注意,视力异常可以是很多缺血性疾病的综合结果,如视神经、眼外肌、视交叉以及大脑本身的缺血。

三、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛应该做哪些检查

  1.影像学检查

  彩色二维超声逐渐用于GCA的诊断。彩色多普勒显示约22%~30%的颞动脉管腔低回声晕轮征(halo sign),经活检证实为GCA。低回声晕轮征代表血管壁水肿,在GCA中的诊断意义较大,敏感性可达73%~86%,特异性为78%~100%,经激素治疗后低回声可以消失。胸主动脉和腹主动脉的超声检查对诊断有帮助,且可以发现有无动脉瘤形成。

  在GCA中,颞动脉的动脉造影对诊断意义不大,也不能确定颞动脉的活检部位。虽然PMR无特征的影像学改变,但X线检查、放射性核素扫描、MRI以及超声检查对于确定PMR的关节受累仍有一定的价值。

  2.其他检查

  (1)肌电图和肌活检:

  肌电图检查多无异常发现,对PMR无诊断意义。PMR的肌肉活检标本组织学无特征性改变,肌肉废用时可见非特异的Ⅱ型肌纤维萎缩。滑液以及滑膜检查可见滑液的白细胞计数位于1×109~8×109/L,以单核细胞为主。滑膜活检可见轻度的滑膜细胞增生,伴有轻微的淋巴细胞浸润。上述检查意义不大,临床很少进行。

  (2)颞动脉活检:

  如果PMR患者具有提示为GCA的症状和体征,或者对每天15mg的泼尼松无反应,则应考虑行颞动脉活检。此外,如果一个老年患者具有不明原因的发热,伴有ESR增高,感染和肿瘤检测都不能解释时也应行颞动脉活检。颞动脉活检阳性即可诊断,对GCA的特异性为100%。

  临床研究显示,颞动脉搏动减弱或消失的PMR患者,即使缺乏其他的局部症状,其颞动脉活检的阳性率也较高。出现非特异性的头痛时行活检也有较高的阳性率。颞动脉活检的阳性率与ESR增高的程度、视觉症状的出现与否、性别、年龄、发病时间长短以及PMR患者是否并发有GCA无相关性。而且,10%的具有局部颞动脉体征的PMR患者颞动脉活检可以阴性。

  为提高疑诊GCA患者颞动脉活检的阳性率,可选择有头痛症状侧的颞动脉进行活检,选取有触痛、串珠样改变的部位血管进行取材。动脉干以及远端分支阳性率无显著差异。因为GCA血管病变有时呈节段性分布,因此应切取2~3cm血管,并多段取材以提高阳性率。

  另外,双侧颞动脉取材较单侧阳性率高,可以提高诊断的敏感性11%~60%。如果临床高度怀疑为GCA,一侧颞动脉活检为阴性时,应行对侧颞动脉活检。

四、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛怎样治疗

  1.糖皮质激素

  泼尼松是治疗GCA和PMR的首选药物,能阻止眼和神经系统的缺血、抑制炎症信号的传递、抑制来自巨噬细胞的IL-1、IL-6以及NOS-2(一氧化氮合成酶,nitric oxide synthase-2)的产生,和来自T淋巴细胞的阿地白介素,对IFN的抑制则很弱。据观察,口服泼尼松60mg,3h后血清IL-6水平下降达50%,当激素水平下降时,IL-6水平又升高,提示激素诱导的IL-6水平下降是暂时的,而且只有激素用量大时对IL-6的产生才有抑制作用,大部分PMR血清IL-6的升高持续3~6个月,少数时间更长,所以过早停药、减量或隔日疗法易导致病情复发。使用糖皮质激素治疗GCA宜从大剂量开始,根据临床表现以及ESR水平判断病情活动,来指导激素减量。开始剂量为GCA 1~1.5mg/(kg),PMR为10~15mg/d。如果患者出现急性视力受损,可给予甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)80~100mg/d静点,7~10天减量至泼尼松60mg/d。

  对于无GCA症状或组织学无动脉炎改变的PMR患者,不可以经验治疗的方式给予适用于GCA的大剂量泼尼松。小剂量的泼尼松治疗具有临床表现的PMR是安全的,但应该告知PMR患者在出现头痛、视力受损以及GCA的其他表现时及时就医。PMR可在首次诊断后12~14个月转化为GCA,但这种情况并不常见。一般服用低剂量的泼尼松就可以防止眼疾的发生。另一方面对于疑诊GCA的患者如出现视觉受损的症状和体征,如一过性黑矇、部分或完全视力丧失,则应积极给予激素治疗,以免延误治疗时机。激素治疗后10天以内,仍可进行活检,组织学上无明显变化,不延误疾病诊断。

  一般的GCA症状如头痛、昏睡以及PMR的症状可在治疗36~72h后消失。增高的ESR以及缺血表现,如颞部头痛、下颌间歇性运动障碍、局部的颞动脉炎,可在用药后数天消失。但消失的颞动脉搏动难以恢复,失明也是永久性的。如果患者的临床症状如期改善,但ESR水平并无下降,或反而升高,注意除外有无合并感染等其他影响ESR的因素。

  对于PMR患者给予低剂量泼尼松(<15mg/d)治疗后病情戏剧般的好转,CRP可恢复正常,ESR也开始下降,这是PMR的主要特征之一,以上改变多发生在用药后48~72h。在用药2~4周后,患者的贫血以及血小板减少多能正常。此时激素可以开始减量,可每3周减2.5mg,当泼尼松减至10mg/d时,按每月1mg速度递减,维持量3~5mg/d,一般用药1~2年,也有长至10年的报道,过早停药或减量太快病情易反复。如果用药1周后,患者病情无缓解,则应重新考虑诊断,或是合并其他疾病。

  约25%~60%的GCA和PMR患者可能复发,此时需适当加大剂量。PMR患者治疗期间的情况相差很大,有的患者用药仅需1年时间,有的需5年方可停药。PMR一般是一种自限性疾病,持续2年左右,但部分患者需要低剂量的激素维持相当长的时间。对于GCA患者,大剂量的激素仅用于控制症状,症状缓解后应逐渐减量,根据临床症状以及ESR(或CRP)水平调节激素用量,并维持数月。有视力受损的患者通常需缓慢减量,平均使用皮质激素时间可达2年,部分患者需用药5年。随着发病时间的延长,新发视力受损的几率明显减少,因此对于使用激素治疗18~24个月后复发的患者,在重新使用激素前建议重复颞动脉活检。

  Narvaez等回顾性分析了PMR患者和GCA患者长期治疗(长达10年)对患者的效果。单纯的PMR患者,49%的患者平均停用激素时间为23个月,随诊11个月无复发。这些患者的复发率高于GCA相关的PMR患者。与GCA相关的PMR患者,29%患者平均停用激素的时间是31个月,维持症状缓解的时间是14个月。该组患者的治疗中位时间是56个月,其中50%的患者需治疗4年以上。

  考虑到使用激素带来骨质疏松的高危性,PMR和GCA在治疗前应测定骨密度,根据情况采取相应的预防措施。如果骨密度测定提示有骨质疏松,可给予二磷酸盐、降钙素或激素替代治疗。保证治疗患者钙和维生素D的日摄入量在1500mg和800IU以上,可以减少骨质疏松的发生。

  GCA患者可在使用皮质激素后且病情静止多年才发展为动脉瘤,因此患者需要随诊胸片并进行胸主动脉、腹主动脉的超声学检查。

  2.缓解病情药

  对于难治性的、减量易复发的、激素依赖的PMR和GCA患者,可以考虑使用病情缓解药(DMARDS),如甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)或硫唑嘌呤。甲氨蝶呤的用量为7.5~25mg/周,口服、肌注或静脉注射皆可。CTX用量为50~100mg/d口服或0.5~0.8g/m2每月静脉点滴1次。使用DMARDS注意定期复查血常规以及肝功能。

  3.非甾体抗炎药

  10%~20%的PMR患者用NSAIDs即可控制病情,如NSAIDs使用1~2周疗效不佳应及时用激素治疗。对小剂量激素控制不好的患者可合用NSAIDs。

  新近研究认为,乙酰水杨酸盐(acetylsalicylic acid,ASA)具有抑制GCA产生细胞因子的作用。在GCA中,主要的损伤因子为IFN-和核因子B(NFB)依赖的单核因子。激素通过抑制NKB依赖的细胞因子(如IL-1、IL-6)的基因而控制病情的活动,但其对IFN的抑制作用却很弱。实验证实ASA可以明显的抑制IFN。因此可以联合ASA和激素治疗GCA,既能增加疗效,还能减少激素用量。

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