ACOG临床指南——异位妊娠的药物治疗

　　在美国，孕早期异位妊娠的发生率约为2%，在与妊娠相关的死亡原因中约占6%，是孕早期母体死亡的首要原因。早期诊断可避免手术治疗。氨甲喋呤是一种抗叶酸药物，被用于治疗早期未破裂的异位妊娠。这篇文章的目的在于总结在使用氨甲喋呤治疗异位妊娠过程中的风险和益处。

　　背景知识

　　发生率：因为许多患者在门诊就诊，所以要估计异位妊娠的真正发生率是比较困难的。1992年，异位妊娠在所有妊娠中的比例占2%。在急诊科表现为早孕期阴道流血、腹痛或两者兼有的症状的患者高达18%。

　　病因学：几乎所有的异位妊娠（97%）都种植在输卵管上，尽管也可发生在腹腔、宫颈、卵巢、或宫角部。异位妊娠发生的最常见原因是输卵管病理改变，包括输卵管手术、生殖道感染导致的盆腔炎性疾病、前次异位妊娠和宫内的己烯雌酚暴露等。输卵管绝育术失败后的妊娠有三分之一为异位妊娠，占所有异位妊娠的10%。异位妊娠术后再次妊娠有三分之一仍为异位种植。其他的高危因素包括不孕，辅助生育技术的使用、既往有盆腔和腹部手术和吸烟等。

　　诊断：传统的异位妊娠的诊断是基于输卵管破裂的临床症状和体征。如果在异位妊娠未破裂前诊断，则可选择保守治疗。通过动态HCG和超声的监测，异位妊娠可以在未破裂前得以诊断。至少有半数的患者没有明显的高危因素或出现明确的症状和体征。早期的诊断主要依靠对该病的高度重视。每一位性活跃的育龄期妇女表现为腹痛或阴道流血来就诊时都应该进行妊娠检查。

　　所有怀疑有早孕异常的妇女都应该进行阴道超声检测。通过阴道超声检查明确妊娠的部位(宫外或宫内妊娠或妊娠部位不明)。对于初次的阴道超声监测妊娠部位不明确的患者尚需要进一步的检查，包括血HCG的测定。正确的孕周计算，而不是HCG水平的测定，是确定何时才能通过阴道超声看见的正常妊娠最好的决定因素。因此，如果能确定确切的孕周，例如在通过排卵诱导或胚胎移植受孕的患者中，在受精后24天或以后仍不能发现宫腔内孕囊，那就要假定为不正常的妊娠。如果不能计算确切的孕周，对于超声不能对妊娠部位进行确切诊断的病例就必须根据血HCG水平来进行监测。HCG 临界值（Discriminatory zone）就是所谓的（HCG有意义的区间值）(international reference preparation)，是指当HCG达到1500-2000mIU/mL时，就可以通过阴道超声发现宫内的单胎妊娠。

　　一般来讲，一旦发现宫腔内孕囊，则可排除异位妊娠的可能。然而，宫内宫外复合妊娠的几率随着辅助生育技术而逐步升高。在一些报道中，已经高达1%。

　　如果HCG的水平较临界值高，阴道超声未确定孕囊部位，仍要高度怀疑异位妊娠。然而，多胎妊娠的HCG水平在任一孕周都要较单胎妊娠高，可使HCG 水平在超声确诊前明显高于2000mIU/mL。因此，如果妇女有多胎妊娠的可能，如接受了辅助生育技术治疗的患者，应重新评估HCG临界值。

　　血孕酮水平可以帮助确定异位妊娠的诊断。血孕酮水平与血HCG水平无相关性，异常的孕酮值和异常的妊娠相关，但是不能确定妊娠部位（不能发现是宫内妊娠或异位妊娠）。血孕酮值水平不超过5ng/mL对确定异常妊娠有100%的特异性。血孕酮水平高于20ng/mL通常和正常妊娠相关。孕酮值在5-20ng/mL之间其意义比较模糊。大多数异位妊娠的孕酮值介于10ng/mL和20ng/mL之间，这制约了其在诊断异位妊娠上的临床应用。

　　若超声不能对妊娠部位作出判断或血孕酮水平较低，预示着异常妊娠的时候，就必须使用动态HCG水平来监测进行中的妊娠。早孕时其有99%的敏感性。若48小时内血HCG水平的升高低于53%则表示不正常的妊娠。因此，未明确的妊娠部位超声检查、血孕酮水平低于5ng/mL和不正常的HCG升高，三者中的每一项都同异常妊娠相关。如果需要，可通过子宫内膜活检中有无宫腔内妊娠绒毛组织来鉴别异常妊娠和异位妊娠。

　　如果超声未明确妊娠部位，孕酮值偏低或正常，HCG值升高幅度正常，临床状况稳定，则应该重复行阴道超声直到血HCG水平到达临界值。

　　氨甲喋呤

　　氨甲喋呤是一个绑定在二氢叶酸还原酶上的起催化作用部位的抗代谢物，干扰嘌呤核苷酸的合成和氨基酸丝氨酸和蛋氨酸，因此阻止DNA的修复和细胞复制。氨甲喋呤影响细胞增殖活跃的组织，如骨髓组织、口腔和肠道粘膜、呼吸系统上皮组织、恶性细胞和胚胎滋养层组织。在1982年MTX首次用于治疗异位妊娠。应用MTX治疗宫外孕的总的成功率在观察试验中介于71.2%～94.2%。成功率依赖于治疗的剂量、孕周和HCG水平。一项关于诸多观察试验的系统性回顾分析报告如HCG水平高于5000mIU/mL，使用单剂量的MTX时，有14.3%或更高的失败率；若HCG水平低于5000 mIU/mL，则有3.7%的失败率。若HCG水平高于5000 mIU/mL，多剂量的使用更为有效。

　　临床思考和建议

　　MTX治疗的适宜人群：MTX适用于确诊或高度怀疑异位妊娠的妇女，其血液动力学稳定，包块未破裂。MTX治疗的患者必须要有良好的依从性，能进行随访监测。因为MTX能影响所有体内的能快速分裂的组织，包块骨髓、胃肠道粘膜和呼吸上皮。因此它不能用于有血液系统恶病质、胃肠道疾病活跃期和呼吸系统疾病的患者。MTX对肝细胞有直接毒性，通过肾脏进行排泄，因此，不能用于肝脏或肾脏疾病患者。MTX治疗的禁忌症见附表“药物治疗的禁忌症”。患者在接受MTX治疗前，必须要肾小球清除率水平和肝脏转氨酶正常，无骨髓功能障碍，后者可以通过明显的贫血、白细胞减少或血小板减少来证实。原则上讲，这些实验室检查应该在接受治疗一周后复查以了解药物可能对肾脏、肝脏和血液系统功能的影响。

　　MTX在宫外孕的治疗中的用法：MTX治疗宫外孕的方案：1、单次给药法2、两次给药法；3、固定时间点多次给药法（Fixed multidose）（见表格：MTX治疗方案）。50mg/m2的单次给药方案最简单并且被认为同固定时间点多次给药方案一样有效，而且不需四氢叶酸解毒，减少了副作用。然而，最近Meta分析发现多次给药方案更加有效，尤其是对治疗孕周较大时或有胎心的患者。近期的前瞻性研究评估了两次给药方案，发现其患者满意度更好，副作用更小，治疗成功率达87%。

　　MTX也被用于异位妊娠手术后的治疗。开腹或输卵管开窗术后的持续性异位妊娠的比率约为2%-11%，腹腔镜下输卵管开窗术的治疗失败率为5%-20%。输卵管开窗术后的诊断为未破裂的持续性的异位妊娠通过HCG动态监测几乎都可以采用单次MTX治疗。在一个随机试验中，经验性的在腹腔镜输卵管开窗后立即使用MTX可以降低持续性异位妊娠发生的风险。然而，许多妇女需要使用MTX预防持续性异位妊娠，因此，血HCG值的监测就更有意义。

　　MTX治疗后的监测：保守手术和药物治疗的妇女需要严密随访HCG以确定绒毛活性消失和杜绝MTX治疗后持续异位妊娠的可能。可通过动态监测HCG来确定绒毛活性。持续性异位妊娠可以通过动态的监测HCG来得到确定。HCG水平最初可能较治疗前有所升高，然后会进行性的下降，直到未怀孕前的水平。从MTX治疗后的4到7天，HCG水平未能降低至少15%考虑治疗失败。需要重复MTX治疗或手术干预。治疗后的MTX监测应该持续监测直到达到非妊娠水平。

　　全身MTX治疗的潜在副作用：氨甲喋呤的副作用是剂量、治疗时间依赖性的。因为MTX影响快速分裂组织，胃肠道的反应例如恶心、呕吐和口腔炎是最常见的副反应。因此，接受MTX治疗的妇女建议不要使用酒精和非甾体类抗炎药物NSAIDs）。肝酶升高仅在多次给药方案时出现，停止使用MTX或者增加四氢叶酸解毒的剂量就会好转。在治疗宫外孕的剂量下脱发是很少见的副反应。因为曾有肺炎的报道，所以妇女应该注意有无发热或呼吸系统症状。

　　对于MTX治疗宫外孕的妇女来讲，初始治疗2-3天后出现腹痛并不少见。这可能由于药物对滋养层组织的毒副作用，导致输卵管妊娠流产。在缺乏明确的输卵管破裂或腹腔内出血的症状和体征时，可监测血红蛋白水平有无降低和阴道超声检测盆腔内积液量。

　　应该怎样对患者解释MTX治疗的短期和长期影响：患者应该得到关于治疗过程中可能经历的副反应和需要对活动加以限制的信息。他们应该被告知在治疗过程中有输卵管破裂的风险。教患者了解输卵管破裂的症状和强调如果出现这些症状必须立即就诊是很重要的。应该建议患者在治疗过程中避免使用叶酸增补剂、非甾体类抗炎药物、酒精，避免阳光照射，限制性生活或强烈的体育运动。

　　MTX是在孕妇中研究的最多的药物，在治疗妊娠期滋养细胞疾病方面有着很久的历史。MTX治疗没有增加子代先天异常的风险。随机试验表示全身使用MTX和腹腔镜下保留输卵管(tube-sparing)手术在输卵管保留、输卵管通畅、重复性异位妊娠和未来妊娠方面无明显差异。

　　期待治疗在异位妊娠治疗中的作用：鉴别可以通过观察期待而自然解决的患者和那些具有上升趋势、需要积极治疗的患者是极其困难的。选择期待治疗的患者必须愿意接受输卵管破裂和出血的潜在风险，这些患者应无症状，且有缓解的客观证据（主要表现为HCG水平持续降低）。一般来讲，早期输卵管妊娠HCG水平较低是观察的最佳适应症。大约有20-30%的宫外孕患者在就诊时伴有HCG水平下降。如果初始的HCG水平小于200mU/mL，88%的患者将自然好转，HCG水平较高提示自然转归率降低。放弃期待治疗的原因包括明显的或难治疗的疼痛、HCG水平不降和有腹膜出血的输卵管破裂症状。

　　小结

　　以下结论建立在良好的一致的证据上（A级）：随机试验表示全身使用MTX和腹腔镜下保留输卵管(tube-sparing)手术在输卵管保留、输卵管通畅、重复性异位妊娠和未来妊娠方面无明显差异。

　　以下的推荐和结论建立在局限的或不一致的证据上（B级）：48小时内血HCG水平升高小于53%表示不正常的妊娠； HCG水平大于等于5000 mU/mL， 应该使用多次MTX给药治疗； MTX应该被考虑用于确定或临床高度怀疑宫外孕、具有稳定的血液动力学和包块未破裂的妇女。

　　从MTX治疗后的4到7天，HCG水平未能降低至少15%考虑治疗失败。需要重复MTX治疗或手术干预。 手术后应监测HCG水平直到达到非妊娠期水平。

　　以下是建立在C级证据上，主要建立在公认的和专家的意见上；如果初始的HCG水平小于200mU/mL，88%的患者将自然好转。

　　最佳的测定：HCG水平监测达到非妊娠期水平的宫外孕妇女的比例。

　　药物治疗的禁忌症

　　绝对禁忌症：哺乳；有症状的或实验室证据表明有免疫缺陷疾病；酗酒、酒精性肝脏疾病或其他的慢性肝脏疾病；先前存在的血液病，例如骨髓发育不全、白细胞减少症、血小板减少症或明显的贫血；已知的对氨甲喋呤过敏；活动期肺部疾患；消化性溃疡；肝脏、肾脏或凝血功能障碍。

　　相对禁忌症：孕囊大于3.5厘米；有胎心搏动。

　　MTX治疗方案

　　单次给药治疗：单次MTX 50mg/m2 im 第一天；治疗后第4和第7天测量HCG值；核查HCG在4-7天之间降低15%；之后每周测定HCG值直到非孕期水平；如果没有达到15%的下降程度，再次注射MTX 50mg/m2，在第二次注射后的第4和第7天进行HCG测定。必要时重复治疗。

　　如果在随访的过程中，出现HCG水平的平台期或升高，则考虑重复注射MTX。

　　两次给药治疗：第0天（day 0）MTX 50mg/m2 im；第4天（day 4）重复MTX 50mg/m2 im；在第4和第7天测定HCG水平。期待在第4-第7天之间HCG下降能够达到15%；如果降低程度明显大于15%，每周测定HCG直到达到非孕期水平；如果降低程度小于15%,第7天和11天再次注射MTX 50mg/m2 ，测定HCG水平；如果在第7-11天之间，HCG降低15%, 继续监测直到HCG达到非孕期水平；如果降低程度小于15%，则考虑手术治疗。

　　固定时间间隔的多次给药方案：MTX 1mg/kg IM(1,3,5,7天)，每隔一天使用四氢叶酸0.1mg/kg IM(2,4,6,8天)；在注射MTX的当天测定HCG水平，持续直到HCG下降达到最初测定的15%；HCG水平最初可能较治疗前升高，但是在降低15%后，应该每周降低HCG水平直到到达非孕期水平；如果HCG达到平台期或升高了，这可考虑重复使用上述方案。