患了继发性白血病的实验检查有哪些 它有哪些化疗药物

一、继发性白血病的临床表现

　　起病较慢，有明显的原发病病史和化学药物使用和（或）放疗史，年龄和性别同原发病大多数患者在诊断时表现为不同程度的骨髓衰竭。
　　一般特点
　　约70%继发于使用烷化剂或放疗后患者有白血病前期的表现，典型的白血病前期阶段持续约11.2个月。患者有乏力疲倦等贫血相关症状可伴有皮肤淤点、淤斑、鼻出血等出血症状，可有发热但无明显感染征象；鬼臼毒素类（VP16或VM26）或其他的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂导致的继发性白血病常无白血病前期阶段表现。
　　骨髓衰竭
　　患者由白血病前期进入急性白血病期常呈现典型的骨髓衰竭表现。临床表现为病情明显加重且进展迅速治疗效果差如不积极治疗患者可短期死亡由于严重的骨髓衰竭出现贫血、出血以及发热感染等症状，表现乏力头晕、心慌、呼吸困难；皮肤淤点淤斑、牙龈出血、口腔血泡、鼻出血血尿、便血少见严重者可因颅内出血迅速死亡；感染常见，可有低热或高热部分患者可有明确的局部感染病灶还有部分患者无明显感染部位感染严重者，可出现感染性休克败血症、脓毒血症等表现是继发性白血病的常见死亡原因。仅5%患者有肝脾、淋巴结肿大。

二、继发性白血病的化疗药物

　　（1）烷化剂：包括氮芥（nitrogenmus-tards）、苯丁酸氮芥（瘤可宁）、环磷酰胺美法仑（马法兰）白消安、丙卡巴肼（甲基苄肼）、亚硝脲类烷化剂如卡莫司汀（BCNU）洛莫司汀（CCNU）司莫司汀（MeCCNu）等烷化剂是最强的致白血病药物，其致白血病发生的机制是以不同方式作用于DNA导致DNA复制停止基因突变、染色体丢失同时，导致部分细胞死亡。85%的继发性白血病患者曾接受烷化剂的治疗各种烷化剂引起继发性白血病的发生率各异其中65%的继发性白血病患者接受过环磷酰胺、美法仑苯丁酸氮芥的治疗。研究表明美法仑致白血病作用可能比环磷酰胺强这说明烷化剂之间致突变作用存在差异。
　　（2）拓扑异构酶Ⅱ抑制剂：
　　①鬼臼毒素类药物：最具代表的依托泊苷（Etoposide，VP16）和替尼泊苷（Teni-poside，VM26）鬼臼毒素类是一类非插入性的DNA拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）的强抑制剂，它作用于TopoⅡ使TopoⅡ与DNA以共价键结合形成稳定的“药物-酶-DNA”三元复合物阻碍TopoⅡ对DNA双链再连接，导致DNA缺失和重排染色体断裂和姐妹染色单体交换。实验证明VP-16致继发性白血病缺乏剂量依赖性和剂量累积的依据，白血病的发生与治疗方案选择以及患者自身因素与药物的相互作用所致的可能性更大。
　　②蒽环类药物：如阿霉素表柔比星（表阿霉素）、米托蒽醌和阿克拉霉素等，这类药物通过形成稳定的拓扑异构酶Ⅱ-DNA复合体抑制DNA修复导致DNA单链和双链的断裂，阻止DNA和RNA的合成。它们是治疗ALL、NHL、睾丸癌的主要药物，常需联合应用烷化剂或放射治疗，因此，尚不能明确蒽环类药物单独应用是否致继发性白血病发生近几年来随着急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗成功APL治疗后继发性白血病病例已报道10余例，考虑与使用蒽环类和VP-16等药物有关。

三、继发性白血病的发病机制

　　继发性白血病的发病机制尚未阐明，许多研究证明多重作用导致继发性白血病的发生和发展。
　　1.DNA序列及DNA调控异常 所有烷化剂和电离辐射是强致突变剂，它们的致突变作用可能与其致癌性及细胞毒作用有关。研究证明：继发性白血病累及许多基因，癌基因激活或抑癌基因失活及抑制凋亡是白血病发生的重要机制由于DNA的遗传信息改变导致白血病发生的危险性增加它们可引起许多类型的染色体异常，包括染色体断裂复杂重排染色体部分或全部丢失由于化学致癌剂和放射线的作用，使位于染色体可遗传变异区的癌基因表达增加，通过DNA点突变和DNA修饰或通过染色体的重排，从而改变细胞癌基因调控使造血干细胞染色体断裂或重排，产生异常的功能蛋白质如ras，myc和c-fms等。许多t-MDS/AML患者存在不平衡染色体改变可使染色体部分或全部丢失事实证明在丢失区可能存在某种抑癌基因。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致的t-MDS/AML中常累及21号染色体转录因子CBFα2（AMlL-1），此处最易出现易位并累及8、12、3号染色体MLL（myeloid-lymphoid leukemia）基因是调节果蝇trithorax基因，与人类同源的基因MLL基因在控制早期造血干细胞分化上起着重要作用。业已证实累及11q23染色体易位有20余种如VP16诱导带有MLL基因的t（9；11）易位，产生的新的融合基因直接引起明显的生长失控和白血病发生具体比较见表1。
　　2.遗传易感性 通过对高发白血病倾向的遗传性疾病研究发现，这类患者对于紫外线和化学致癌剂（如烷化剂）的致突变作用十分敏感，这是由于其DNA修复功能缺陷如Fanconi贫血Bloom综合征及Kostmann粒细胞缺乏症。这类疾病易发生白血病的可能原因是存在某个与白血病遗传易感性有关基因杂合子如Li-Fraumeni综合征患者带有p53肿瘤抑癌基因胚胎突变的杂合子这些患者的白血病发生率增加。

四、继发性白血病的实验室检查

　　1.血象
　　（1）白血病前期：此期的突出表现为三系无效造血，全血细胞少大多数患者表现红细胞生成减少，血红蛋白（Hb）和红细胞（RBC）计数下降MCV增加，网织红细胞计数降低，外周血出现椭圆形巨红细胞和有核红细胞，此为继发性白血病最早的血液学变化。MCV增高与霍奇金病（HD）高危发生继发性白血病相关，MCV增高组比对照组发生继发性白血病早3～4年。75%患者有轻度的中性粒细胞减少可有胞质颗粒减少和假Pelger-Hǔet异常，可有单核细胞增多嗜碱粒细胞增多60%患者有血小板减少，可见无颗粒血小板、巨大血小板
　　（2）急性白血病期：血红蛋白红细胞、网织红细胞下降白细胞数可增高、正常或降低可见中性粒细胞减少外周血可见原始粒细胞、幼稚粒细胞或原始单核细胞幼稚单核细胞血小板减少明显及血小板危象。
　　2.骨髓象
　　（1）白血病前期：该期的骨髓形态学的特征之一是三系细胞异常增生，以红系增生更为明显其次难以用FAB分型来诊断t-MDS若以FAB分型对t-MDS进行标准分型，诊断为RAEB的患者明显高于原发性MDS。1/3～1/2的患者骨髓增生明显或极度活跃，1/3的患者为增生减低少数患者的骨髓增生程度正常；红系异常增生包括红细胞巨幼样变，环形铁粒幼细胞数量增加，偶可见环形铁粒幼细胞为主，原始红细胞数量增加出现核出芽核碎裂和双核红细胞胞质染色不均匀多嗜性或点彩红细胞、豪-周小体易见；粒细胞系可见胞质颗粒增多过少或无核分叶过少或过多或不分叶出现Pelger-Hǔet样异常，幼稚粒细胞比例增加；巨核细胞系可见小巨核细胞巨核细胞颗粒减少幼稚巨核细胞数量可增加。在此期可出现不同程度的骨髓纤维化
　　（2）急性白血病期：骨髓增生程度同t-MDS，三系细胞出现明显的病态造血，原始细胞增多≥30%Auer小体很少见，原始粒细胞增多，为M1M2常由烷化剂所致；原始单核细胞增多为M4M5常由拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致前者发生率多于后者t-AML常很难利用FAB分型标准分型常有两种或两种以上的形态学改变。t-ALLt-CML、t-APL骨髓象同原发性白血病改变。
　　3.细胞化学
　　（1）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP） NAP阳性率减低，积分降低。
　　（2）过氧化物酶（POX） t-AML患者该酶阳性率减低，继发性白血病为10%，原发白血病可达100%。
　　（3）氯醋酸 AS-D萘酚酯酶20% t-AML的患者该酶阳性阳性率低于原发性
　　AML后者达47%
　　4.染色体检查 通过染色体G带染色及姐妹染色体交换等技术可检测到。76%～90%继发性白血病患者原始细胞存在克隆性染色体异常，而原发性AML仅有48%～66%，原发性MDS为38%～60%。继发性白血病的复合染色体异常为75%，高于原发性AML（45%）和MDS（25%）49%的继发性白血病患者有异常核型（AA），36%的患者为正常核型与异常核型嵌合体（AN），15%的患者为正常核型（NN）在染色体数目异常中常为亚二倍体染色体，超二倍体少见而原发性AML多为二倍体或超二倍体烷化剂使用后的继发性白血病多出现复合染色体异常最常见为-5/5q-，-7/7q-继发于拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的继发性白血病最易累及11q23或2lq22，致染色体易位。继发性白血病的细胞遗传学异常。
　　5.分子生物学检查 染色体易位实质是形成特定的融合基因多累及核结合因子（CBF）HOX家族成员ETS家族成员和其他转录调节因子，其结果出现新转录因子或转录因子受体，导致异常的分化增殖和凋亡。t-MDS/AML染色体易位见表3
　　6.原始细胞的体外培养 继发性白血病患者的原始细胞培养示CFU-GM集落生成减少或不生成而集簇数目增多，与原发性白血病患者相似，认为白血病前期的髓系集落形成率降低具有诊断和预后意义，但对临床治疗价值有限。