急性早幼粒细胞白血病的病因是什么 怎么治疗呢

一、急性早幼粒细胞白血病的分型

　　发病急，骨髓和外周血中主要是原始细胞，若不治疗病人常于半年内死亡。根据白血病细胞的类型，临床上又分为急性淋巴细胞性白血病（ALL） 和急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）两大类，每类又有几型。目前国内外通用的分型如下：
　　ANLL分为8型
　　即粒细胞白血病未分化型（M1） 、 粒细胞白血病部分分化型 （M2）、 早幼粒细胞型（M3）、粒-单核细胞型（M4）、单核细胞型（M5）、红白血病（M6）、巨核细胞型（M7）、急髓微分化型（M0）；
　　ALL分为L1 、L2和L3型
　　近年来又根据细胞的免疫学特点分为T、 B、前B、普通型和未分化型。病人常突然发生贫血、感染和出血及肝脾、淋巴结肿大和胸骨压痛，血常规和骨髓检查可确定诊断。近年来疗效有较大提高，有些病人已治愈，除输血和抗感染等对症支持治疗外，联合化疗是当前主要的治疗方法，由于新的有效化疗药物的不断涌现和联合用药方法的改进，完全缓解率已达80%以上；另外分化诱导剂维甲酸等可使早幼粒白血病细胞分化诱导成熟，疗效显著，是近年来的重要发现；骨髓移植可获痊愈，但仍有一些问题尚待解决。

二、急性早幼粒细胞白血病的病因和特点

　　病因
　　原发性APL的病因目前尚未完全清楚继发者常见于应用化疗和（或）放疗的肿瘤患者，也有应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起APL的报道继发性APL的预后较好，其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近，但与化疗相关的AML明显不同。
　　特点
　　① 早幼粒细胞浆内充满异常颗粒；
　　② 常伴有出血倾向发生率达72%～94%，严重者出现DIC；
　　③ 90%的患者出现特异性染色体t（15；17）（q22；q12）改变；
　　④ 对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在甲细胞毒细胞药物化疗时，约有10%～20%患者死于时期出血；
　　⑤ 维A酸能诱导APL细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡；
　　⑥ 持续缓解时间较长。以往APL的治疗效果很差预后凶险，多因并发性弥散性血管内凝血（DIC）或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血，而早期死亡。近年来随着对APL细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法改进，使治疗结果和预后得到了很大的改善，早期死亡率明显下降。

三、急性早幼粒细胞白血病的发病机制

　　APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体（RARα）融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp包含9个外显子和8个内含子。t（15；17）易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病（PML）基因形成PML-RARα融合基因该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能RARα基因位于染色体17长臂2l区带其功能是核激素受体。维A酸结合在RAR受体元件上转录调节许多基因。PML是一核蛋白从氨基端到羧基端包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD（PML oncogenic domain）的结构（又称核小体多蛋白核器）中。POD在核中呈斑点状数目15～20个PML的功能尚未完全阐明。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中PML也可能起重要作用。在M3型AML（急性早幼粒细胞白血病）中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位即发生t（15；17）（q22；q21）PML和RARα的相互易位造成以下后果：
　　① PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用抑制早幼粒细胞分化成熟；
　　② PML去定位形成上百个细小颗粒分布在核及胞质中使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍导致细胞增殖，凋亡减少；
　　③ RARα正常时能与转录共抑制复合物（N-CoR/Sin3a/HDAC-1）（N-CoR=核受体共抑制物，HDAC=组蛋白去乙酰化酶）结合在生理剂量的维A酸作用下RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合抑制RARα所调节的靶基因抑制了早幼粒细胞的分化成熟并使其增殖引起M3型AML在治疗剂量下ATRA可降解PML-RARα此外ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离进而募集共激活（coactivators）复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1P/CIF等蛋白其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复早幼粒细胞乃分化成熟。
　　1%～2%的APL有变异型t（11；17）（q23；q21）使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因（PLZF）与位于17号染色体上的RARα基因融合。迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合蛋白提示t（11；17）（q23；q21）APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用t（11；17）（q23；q21）APL对ATRA不敏感更少见的变异性染色体易位有t（5；17）（q35；q21）导致NPM（nucleophosmin）与RARα基因融合；t（11；17）（q13；q21）产生NuMA-RARα融合基因；dup（17）（q21.3-q23）产生STATSb-RARα融合基因。前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RARα融合基因阳性患者无效。
　　APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实。hMRP8或人组织蛋白酶G（human cathepsin G）微基因调控下表达PML-RARα的hCG-PML-RARα转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血病，而hCG-PLZF-RARα转基因小鼠在出生后3～12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多；而同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL；NPM-RARα转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。

四、急性早幼粒细胞白血病的治疗方法

　　① 脂质体维A酸（ATRA）：目前临床上的维A酸（ATRA）仅使用口服制剂，最近一种静脉使用的脂质体维A酸（ATRA）已开发出来该制剂适宜不能吞咽或吸收的患者及儿童患者，可克服这些患者口服所致血药浓度的不稳定。脂质体维A酸（ATRA）的最大耐受剂量为140mg/m2，90mg/m2的剂量可安全有效地使初发及复发的APL患者达到缓解。所以尽管口服制剂易于使用脂质体维A酸（ATRA）仍可能成为一种方便的替代品。
　　② 组蛋白去乙酰化酶抑制剂：许多基因的转录活性由组蛋白的乙酰化状态所决定；组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰基转移酶（HATs）和组蛋白脱乙酰化酶（HDACs）调节。HDACs抑制剂具有促分化、抗增殖和凋亡的作用，主要包括有丁酸盐、曲古抑菌素、苯甲酰胺、环状多肽等这些成分与维A酸（ATRA）联用具有明显的抗白血病作用。
　　③ 单克隆抗体：HuM195是一种人源化的抗CD33单克隆抗体已成功地用于经过维A酸（ATRA）和（或）化疗达到血液学缓解、PCR阳性的APL微小残留病变的治疗。HuM195可与131I90Y和213Bi连接其临床治疗作用尚待观察另外一种人源化的抗CD33单克隆抗体与calicheamicin（CMA676Mylotary）结合的分子已开发出来这种单抗已被FDA批准用来治疗复发的AML初步的结果显示它可控制具有分子生物学复发证据的APL患者的微小残留病变。