引发骨髓增生异常综合症的原因 骨髓增生异常综合症的典型表现

一、骨髓增生异常综合征疾病的病因

　　MDS发病原因尚未明了，推测是由于生物，化学，或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认，诱变剂如病毒，某些药物(如化疗药)，辐射(放疗)，工业反应剂(如苯，聚乙烯)以及环境污染等的可致癌作用，诱变剂可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS。但从细胞培养、细胞遗传学、分子生物学及临床研究均证实，MDS是一种源于造血干/祖细胞水平的克隆性疾病。其发病原因与白血病类似。目前已经证明，至少2种淋巴细胞恶性增生性疾病——成人T细胞白血病及皮肤T细胞型淋巴瘤是由反转录病毒感染所致。亦有实验证明，MDS发病可能与反转录病毒作用或(和)细胞原癌基因突变、抑癌基因缺失或表达异常等因素有关。涉及MDS患者发病的常见原癌基因为N-ras基因。Ras基因家族分为H、N、K三种，MDS患者中最常见的为N-ras基因突变，发生在12、13、61外显子处，突变后N-ras基因编码蛋白表达异常，干扰了细胞正常增生和分化信号，导致细胞增生和分化异常。亦有报告MDS患者p53、Rb抑癌基因表达异常，但上述基因改变多在MDS较晚期RAEB、RAEB-T型患者中发生，在MDS早期RA、RAS中较少，提示用基因突变尚难解释全部MDS患者发病原因。

　　继发性MDS患者常有明显发病诱因，苯类芳香烃化合物、化疗药物尤其是烷化剂、放射线均可诱导细胞基因突变而导致MDS或其他肿瘤发生。此外，MDS多发生于中老年，是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一。

二、骨髓增生异常综合征有哪些症状

　　1.症状

　　MDS临床表现无特殊性，MDS通常起病缓慢，少数起病急剧。一般从发病开始转化为白血病，在一年之内约由50%以上。贫血患者占90%。包括面色苍白、乏力、活动后心悸、气短，老年人贫血常使原有的慢性心、肺疾病加重。发热占50%，其中原因不明性发热占10%～15%，表现为反复发生的感染及发热，感染部位以呼吸道，肛门周围和泌尿系为多。严重的粒细胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%，常见于呼吸道，消化道，也由颅内出血者，早期的出血症状较轻，多为皮肤粘膜出血，牙龈出血或鼻衄，女性患者可有月经过多。晚期出血趋势加重， 脑出血成为患者死亡的主要原因之一。严重的血小板降低可致皮肤淤斑、鼻出血、牙龈出血及内脏出血。少数患者可有关节肿痛，发热、皮肤血管炎等症状，多伴有自身抗体，类似风湿病。

　　2.体征

　　MDS患者体征不典型。常为贫血所致面色苍白，血小板减少所致皮肤淤点、淤斑。肝脾肿大者约占10%左右。极少数患者可有淋巴结肿大和皮肤浸润，多为慢性粒单核细胞白血病(CMMoL)型患者。

　　3.特殊类型临床表现

　　(1)5q-综合征：

　　患者第5号染色体长臂缺失而不伴有其他染色体畸变。多发生在老年女性，临床表现为难治性巨细胞贫血，除偶需输血外临床病情长期稳定，很少转变为急性白血病。50%患者可有脾大，血小板正常或偶尔增加，骨髓中最突出的表现为有低分叶或无分叶的巨核细胞，常合并中等程度病态造血，但粒系造血正常。

　　第5号染色体长臂有5种重要造血生长因子基因，即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同时还有GM-CSF受体基因。5q-综合征如何影响造血生长因子对造血的调控尚不十分清楚。

　　(2)单体7综合征：

　　第7号染色体呈单体样改变，多发生在以前接受过化疗的患者。单体7很少单独出现，常合并其他染色体畸变。孤立的单体7染色体畸变常见于儿童，可出现在FAB分型各亚型，大多数有肝脾肿大，贫血及不同程度白细胞和血小板减少，25%患者合并有单核细胞增多，中性粒细胞表面主要糖蛋白减少，粒、单核细胞趋化功能减弱，常易发生感染。单体7为一个预后不良指标，部分患者可发展为急性白血病。

三、骨髓增生异常综合征应该做哪些检查

　　1.外周血

　　全血细胞减少是MDS患者最普遍也是最基本的表现。少数患者在病程早期可表现为贫血和白细胞或血小板减少。极少数患者可无贫血而只有白细胞和(或)血小板减少。但随着病程进展，绝大多数都发展为全血细胞减少。MDS患者各类细胞可有发育异常的形态改变。外周血可出现少数原始细胞、不成熟粒细胞或有核红细胞。

　　2.骨髓象

　　有核细胞增生程度增高或正常，原始细胞百分比正常或增高，红系细胞百分比明显增高，巨核细胞数目正常或增多，淋巴细胞百分比减低。红、粒、巨核系细胞至少一系有明确的上述发育异常的形态改变，常至少累及二系。

　　(1)红细胞生成异常(dyserythropoiesis)：

　　外周血中大红细胞增多，红细胞大小不匀，可见到巨大红细胞(直径>2个红细胞)、异形红细胞、点彩红细胞，可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样变，幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥、胞质小突起、Howell-Jolly小体，可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外周血。

　　(2)粒细胞生成异常(dysgranulopoiesis)：

　　外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如，胞质持续嗜碱，假性Pelger-Hǜet样核异常。骨髓中出现异型原粒细胞(Ⅰ型、Ⅱ型)，幼粒细胞核浆发育不平行，嗜天青颗粒粗大，消退延迟，中性颗粒减少或缺如，幼粒细胞巨型变，可见环形核幼粒细胞。成熟粒细胞形态改变同外周血。异型原粒细胞形态特征如下：Ⅰ型的形态特征与正常原粒细胞基本相同，但大小可有较大差异，核型可稍不规则，核仁明显，细胞质中无颗粒。Ⅱ型的形态特征同Ⅰ型，但细胞质中有少数(<20个)嗜天青颗粒。

四、骨髓增生异常综合征怎样治疗呢

　　1.支持治疗

　　贫血严重者定期输用浓集红细胞以保持较好的生活质量。血小板<20?109～30?109/L且出血倾向明显者可输用浓集血小板。合并感染者有指征地使用抗感染治疗，必要时辅用静脉丙种球蛋白输注。因反复输血而有铁负荷过多表征者可予驱铁治疗，等等。对于低危MDS支持治疗应作为基本治疗手段。

　　2.促进血细胞生成和分化成熟

　　减少无效造血，属于这一类的药物主要适用于低危MDS患者，但疗效均不够满意。

　　(1)雄激素类：

　　司坦唑(康力龙)2mg，3次/d;达那唑200mg，3次/d;十一酸睾酮(安雄)80mg，3次/d，接受治疗的患者中约30%左右可有血红蛋白不同程度的升高。

　　(2)细胞因子：

　　已经较多用于治疗MDS的有以下几个重组造血因子。但各报道中治疗例数均较少，而且使用剂量、疗程以及疗效等相差很大，还不能得出比较成熟的结论。

　　使用的剂量50～300U/(kg?d)，多数作者认为需>200U/(kg?d)。每周给药2～7次不等，连用6～12周，直至半年。20%左右的患者可脱离或减少输血，或红细胞和血红蛋白有所升高。白细胞和血小板数基本上无改变。未发现明显毒副作用。骨髓细胞体外培养有红系集落生长而且EPO能刺激集落增多者，血浆中内源性EPO<200U/L者，疗效较好。

　　使用剂量有大剂量(50～500μg/m2)和小剂量(0.1～10μg/m2)两种方案，每天1～2次，连用4～8周或更长。80%～90%的病例白细胞数和中性粒细胞绝对数升高。少数患者还有红细胞和(或)血小板升高。停药后白细胞常在1月之内回落至治疗前水平。持续用药可维持疗效。副作用有恶心、厌食、骨痛、高尿酸血症等。非格司亭治疗有效病例原有的染色体核型异常维持不变，造血仍为单克隆性。一项国际多单位合作的临床实验，研究高危MDS患者(RAEB/RAEBT)长期使用非格司亭的影响，结论认为与对照相比转白率和存活时间均无明显差别。

　　使用剂量从5～10μg/(m2?d)到750μg/(m2?d)，连用7～14天。50%～80%的患者有白细胞和中性粒细胞升高，而且呈剂量依赖性。少数病例可有输血需求减少或血小板升高。但骨髓中原始细胞>10%～15%者用药后原始细胞常进一步增多。毒副作用有发热、流感样症状、白细胞过度增高、骨痛、嗜睡等。

　　使用剂量30～100μg/(m2?d)，连用4～28天或更长。30%～60%的患者中性粒细胞升高，10%～30%的患者血小板升高，未见到对贫血的疗效。毒副作用有发热、骨痛、头痛等。